Début décembre, des médecins de renommée mondiale se sont réunis à San Diego (États-Unis) pour le congrès le plus important et le plus complet en matière d’oncologie hématologique. Plus de 20 000 visiteurs ont participé au congrès et ont échangé des informations sur les résultats actuels de la recherche et les principales innovations en matière de physiopathologie, de diagnostic et de traitement.
Pour la maladie drépanocytaire (SCD), il existe en principe un potentiel de guérison à l’aide de la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. La survie sans événement (EFS) chez les enfants atteints de SCD est de >90% après une greffe de moelle osseuse (BMT) à partir d’un donneur frère ou sœur apparié myéloablatif (MSD). Malheureusement, <15% des patients atteints de SCD ont un TMS et le conditionnement myéloablatif peut être prohibitivement toxique chez les adultes atteints de SCD. Le BMT HLA haploidentique à intensité réduite avec cyclophosphamide (PTCy) après la transplantation a montré dans de petites études qu’il pouvait élargir le pool de donneurs avec des résultats encourageants. Néanmoins, des inquiétudes subsistent quant à l’échec de la greffe et à la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Une étude clinique prospective multicentrique de phase II à un seul bras du Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) sur la TBM haplo-identique avec PTCy a été menée afin d’estimer la survie à deux ans chez des adultes atteints de SCD sévère [1]. Les patients éligibles étaient les patients SCD âgés de 15 à 45,99 ans ayant des antécédents d’AVC, de SCA récidivant ou de douleur, un régime de transfusion chronique ou une vitesse de jet de régurgitation de la valve tricuspide (TRJV) ≥2,7 m/sec. Les participants devaient avoir un parent HLA haplo-identique de premier degré comme donneur, qui était prêt et capable de donner de la moelle osseuse. L’objectif principal était la survie (sans échec primaire ou secondaire de la greffe ou seconde perfusion de cellules souches) deux ans après le BMT haplo-identique. Les objectifs secondaires comprenaient la détermination de l’impact sur les manifestations cliniques et de laboratoire de la SCD et d’autres résultats de transplantation.
Au total, 54 participants éligibles provenant de 19 sites se sont inscrits ; 42 (78%) ont été transplantés. Parmi les inscrits, 59,3% sont des hommes, 92,6% sont des Noirs et 3,7% sont des Hispaniques. Dix participants ont commencé l’UM mais ne sont pas passés au BMT, et deux n’ont commencé ni l’UM ni le BMT. Les raisons incluaient des problèmes avec le donneur, le retrait du consentement, la couverture d’assurance, le décès et d’autres raisons. 38/42 (90%) participants ont terminé l’étude comme prévu. 87% des participants avaient une maladie de l’hémoglobine SS, 74,1% avaient un score de Lansky/Karnofsky de 90-100 au début de l’étude et 75,9% avaient un score HLA match de 4/8. Les indications de transplantation les plus fréquentes étaient les épisodes de douleurs vaso-occlusives récurrentes (38,9%), un syndrome thoracique aigu (16,8%) et un accident vasculaire cérébral ouvert (16,7%). Seuls 13 (31%) participants ont atteint la dose prévue de 30 mg/kg/jour pour le préconditionnement HU.
Le taux de survie à 2 ans est estimé à 88% ; à l’exception d’un événement qualifiant, tous sont survenus dans les 12 mois. La survie globale (OS) à 2 ans après HU était de 93,0% et l’OS à 2 ans après la transplantation était de 95,0%. 2 (4,8%) participants ont présenté un échec primaire de la greffe et 1 (2,4%) un échec secondaire de la greffe. Il y a eu deux décès (1 défaillance d’organe ; 1 ARDS) la première année après le BMT et aucun la deuxième année ; 33 (78,6%) participants ont signalé au moins une réadmission après le BMT, principalement en raison d’une infection bactérienne ou d’une réactivation virale.
Les résultats montrent une greffe de donneur durable après deux ans avec une faible mortalité. L’EFS et l’OS à 2 ans sont comparables aux résultats rapportés après une TBM MSD myéloablative. Ces résultats soutiennent la TBM haploidentique avec PTCy en tant que traitement curatif approprié et bien toléré pour les adultes atteints de SCD et présentant une toxicité grave des organes terminaux, comme un accident vasculaire cérébral et une hypertension pulmonaire, une population normalement exclue de la participation aux essais de thérapie génique myéloablative et d’édition de gènes.
ERG comme prédicteur de l’hémopathie maligne
Les connaissances sur les causes héréditaires et sporadiques de l’hémopathie maligne (HM) et de l’insuffisance médullaire (BMF) sont encore fragmentaires et empêchent un diagnostic, un suivi de la maladie et un traitement optimaux. L’ERG a maintenant été découvert comme nouveau gène de prédisposition à la BMF et à l’HM [2]. L’ERG est un oncogène connu qui entraîne typiquement une surexpressiondéréglée de l’ERGvia des fusions de gènes dans les cancers du sang et les cancers solides. Une variante germinale du domaine ERG ETS p.Y373C a été identifiée comme étant ségrégée chez une mère ayant développé une LAM (27 ans) puis un SMD lié au traitement (35 ans), ainsi que chez ses deux fils atteints de thrombocytopénie. Tous les trois présentaient une perte d’hétérozygotie copie-neutre de tout ou partie du chromosome 21q, y compris le locus ERG, le fils aîné présentant au moins deux événements de sauvetage génétique somatique (SGR). La possibilité de variantscausaux de RUNX1a été exclue, car le plus petit événement somatique cnLOH a commencé au sein du gène RUNX1, mais n’a pas inclus le domaine RUNT, où se trouvent la plupart des variants pathogènes de Missense. L’ERG est crucial pour l’hématopoïèse définitive, la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSH) adultes et la préservation des plaquettes. Une variante germinale hétérozygote identique (p.Y343C) dans le gène homologue le plus proche de l’ERG, FLI1, provoque un trouble hémorragique de type plaquettaire-21 (BDPLT21, OMIM #617443).
Une collaboration mondiale a permis d’identifier 15 variants hétérozygotes dans le gène ERG, dont 13 variants Missense et deux variants tronqués chez 17 personnes atteintes de cytopénie et/ou d’HM (principalement de type myéloïde) ou de lymphœdème. Le début des symptômes hématologiques s’étendait de la naissance à 38 ans pour les variantes avec un domaine ETS raccourci et restreint. Sur ces 15 variants, 12 ont été confirmés dans la lignée germinale, dont 2 de novo. Seules quatre transmissions méiotiques ont été observées. Aucun des variants missense dans le domaine ETS hautement conservé de l’ERG, qui médiatise la liaison à l’ADN, les interactions protéine-protéine et la localisation nucléaire, n’est présent dans gnomAD.
Dix-neuf variants ERGont été caractérisés fonctionnellement, 12 potentiellement pathogènes, un variant de souris pathogène connu et 3 contrôles de population. Il a ainsi été démontré que la plupart des variants de domaine ETS en échec présentent des propriétés de perte de fonction (LOF) qui perturbent la transactivation transcriptionnelle, la liaison à l’ADN et/ou la localisation nucléaire in vitro. Des données préliminaires solides issues de modèles ex vivo de surexpression de l’ERGdans des cellules hépatiques fœtales de souris en culture tissulaire (indépendantes des cytokines), d’un test de transplantation de souris et de modèles murins d’ERG mutants de lignée germinaleantérieurs sont cohérentes pour montrer que les variants d’erreur de détection de domaine ETS sont LOF par rapport aux ERG de type sauvage et aux contrôles bénins.
Ensemble, ces données fournissent des études fonctionnelles cliniques, in vitro et ex vivo, qui incluent les variants de la LOF dans la prédisposition aux maladies hématologiques. Les mutationsLOF ERGse produisent également dans les cas sporadiques de HM.
Prévention des surcharges en fer dans les SMD
La surcharge en fer (IO) dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) contribue à la détérioration de la niche ostéo-hématopoïétique (NHO), dans laquelle les précurseurs hématopoïétiques et ostéogéniques interagissent pour réguler l’hématopoïèse et le métabolisme osseux. L’excès de fer aggrave l’inefficacité de l’hématopoïèse, l’inflammation et la perte osseuse en affectant directement les cellules progénitrices hématopoïétiques et ostéogéniques résidentes. La thérapie par chélation du fer (ICT) est associée à une amélioration de la survie sans événement chez les patients atteints de SMD, mais elle ne s’attaque pas à la cause sous-jacente de l’OI et représente un fardeau pour les patients en raison de sa tolérance et de son coût.
KER-050 est un piège à ligands de type IIA du récepteur de l’activine modifié, en cours d’expérimentation, destiné à inhiber des ligands sélectionnés de la superfamille TGF-β et à favoriser la différenciation et la maturation des progéniteurs érythroïdes et mégacaryocytaires. KER-050 a le potentiel de réduire la dépendance aux transfusions d’érythrocytes et d’augmenter l’utilisation du fer via l’érythropoïèse, ce qui pourrait éventuellement atténuer l’IO à sa source.
Comme cela a déjà été rapporté dans une étude de phase II en cours, le traitement a permis d’obtenir des taux de 51,4% pour l’IWG 2006 modifié Hematological Improvement-Erythroid (HI-E) et de 42,3% pour l’indépendance transfusionnelle (TI) chez les participants atteints de SMD à faible risque (LR), avec une baisse moyenne de la ferritine (322 ng/ml à la semaine 24) chez les répondeurs HI-E et/ou TI. Le traitement par KER-050 a également montré des effets sur les cellules précurseurs ostéogéniques, y compris la prévention de la perte osseuse dans un modèle de souris SMD et l’augmentation dose-dépendante de la phosphatase alcaline spécifique de l’os (BSAP), un marqueur de la formation osseuse, observée chez des femmes ménopausées en bonne santé. KER-050 a donc le potentiel de s’attaquer à la pathogenèse complexe des SMD, y compris l’IO. De nouvelles données montrent des avantages à améliorer l’IO dans les SMD [3].
Les taux initiaux de ferritine des participants étaient généralement élevés, tandis que les taux d’hémoglobine corpusculaire moyenne et d’hémoglobine réticulocytaire se situaient dans la fourchette normale. Après le traitement par KER-050, une diminution soutenue de la ferritine sérique a été observée chez les participants dont les taux initiaux étaient ≥1000 ng/ml, probablement due en partie à une diminution de la charge transfusionnelle chez les répondeurs. L’augmentation du récepteur de la transferrine soluble (sTfR) observée en parallèle suggère que l’érythropoïèse accrue pourrait également y avoir contribué.
Les diminutions moyennes de la ferritine (-228 ng/ml à la semaine 24) observées chez les participants non transfusés (NT) suggèrent que KER-050 peut affecter l’homéostasie du fer par des mécanismes autres que la réduction des transfusions. Chez un participant NT recevant un TCI, la ferritine initiale est passée de 1632 ng/ml à <500 ng/ml sur une période de 32 semaines, ce qui a entraîné l’arrêt du TCI et s’est accompagné d’une augmentation de l’hémoglobine (Hgb) de 9,2 g/dl au début de l’étude à 11,3 g/dl sur la même période. Chez un autre participant NT ne recevant pas d’ICT, la ferritine est passée de 1 094 ng/ml au début de l’étude à 884 ng/ml et 583 ng/ml respectivement aux semaines 24 et 68, tandis que l’Hgb a augmenté progressivement de 9,94 g/dl au début de l’étude à 10,7 et 12,2 g/dl aux semaines 24 et 68.
Le traitement par KER-050 a également été associé à une augmentation de la BSAP, un nouveau résultat dans cette population de SMD, qui correspond aux observations précédentes dans les études précliniques et les études sur des volontaires sains. Malgré une certaine hétérogénéité, des augmentations moyennes de 8,47% et 10,4% ont été observées aux semaines 24 et 48 ; trois participants présentant une réaction érythroïde avaient des augmentations de la BSAP de ≥30% à ces moments-là. Les changements observés dans la BSAP indiquent que KER-050 agit également sur les cellules précurseurs ostéogéniques, ce qui pourrait conduire à des améliorations fonctionnelles au sein du NHO.
Littérature :
- Kassim AA, et al : Reduced Intensity Haploidentical Bone Marrow Transplantation in Adults with Severe Sickle Cell Disease : BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.
- Scott HS, et al : ERG Is a New Predisposition Gene for Bone Marrow Failure and Hematological Malignancy. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.
- Chee LCY, et al : Traitement de la surcharge en fer réduite et de l’augmentation de la phosphatase alcaline spécifique de l’os chez les participants atteints de SMD à faible risque, avec un potentiel de restauration de l’équilibre dans le domaine de l’ostéohématopoïèse. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024 ; 12(1) : 28-29 (publié le 12.3.24, ahead of print)
Photo de couverture : Rick Jan Kluitenberg, wikimedia
