Blinatumomab forma un ponte tra le cellule T e le cellule tumorali. L’anticorpo bispecifico sta dimostrando il suo valore in un nuovo studio di fase III. È stato approvato in Svizzera per l’ALL con precursore B dal 2016.
Il meccanismo d’azione di blinatumomab è innovativo: si tratta di un cosiddetto costrutto anticorpale BiTE® (engager bispecifico delle cellule T). In quanto tale, blinatumomab si lega in modo specifico al CD19 sulla superficie delle cellule di lignaggio B e contemporaneamente al CD3 sulla superficie delle cellule T. Ora, combinando il CD3 nel complesso del recettore delle cellule T (TCR) con il CD19 sulle cellule B benigne e maligne, attiva le cellule T endogene per distruggere le cellule CD19-positive. In poche parole, blinatumomab è il primo farmaco approvato che, combinando le due proteine di superficie CD19 e CD3, impegna o consente alle cellule T citotossiche dell’organismo di riconoscere e distruggere le cellule leucemiche (blasti).
In questo senso, l’anticorpo funziona come una sorta di ‘ponte’ tra le cellule tumorali e le cellule T. Se le cellule T CD3-positive si trovano a portata di mano delle cellule bersaglio, cioè i blasti di ALL CD19-positivi, si attivano e possono introdurre componenti citotossici, che portano all’apoptosi/lisi della cellula bersaglio.
Il CD19 è ideale per questo approccio terapeutico, in quanto oltre il 90% dei blasti di ALL con precursore B esprimono l’antigene specifico delle linee B. Il blinatumomab impedisce quindi, in ultima analisi, di bypassare il sistema immunitario dell’organismo, che è specificamente guidato dalle cellule tumorali.
Studio TOWER
Sebbene l’anticorpo sia già approvato in Svizzera per il trattamento degli adulti con ALL B-precursore recidivato o refrattario al cromosoma Philadelphia, vale comunque la pena di dare un’occhiata più da vicino ai dati dello studio TOWER (fase III) in aperto [1], recentemente pubblicato sul NEJM. Quanto è realmente efficace l’anticorpo e come si comporta nella situazione di ricaduta rispetto alla chemioterapia? Con quest’ultima, i pazienti con malattia recidivata o refrattaria raggiungono attualmente tassi di remissione del %–44%, ma di solito solo per un breve periodo di tempo.
In TOWER, 405 pazienti adulti pesantemente pretrattati con ALL B-precursore sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a blinatumomab o a una delle quattro chemioterapie standard, con 376 dei soggetti che avevano anche ricevuto almeno una dose della terapia assegnata.
Il campione era composto esclusivamente da casi recidivati o refrattari negativi al cromosoma Philadelphia, quindi corrispondenti all’attuale popolazione registrata. Hanno partecipato oltre 100 centri di 21 Paesi.
Superiore in efficacia
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale. In questo caso, è stato dimostrato un prolungamento mediano da 4 mesi con la chemioterapia a 7,7 mesi con blinatumomab, che equivale a una riduzione significativa del 29% del rischio di morte (0,71; 95% CI 0,55-0,93; p=0,01).
Il nuovo farmaco era anche superiore alla terapia precedente in termini di remissione:
- Ha permesso una remissione completa con recupero ematologico completo del paziente del 34% rispetto al 16% con la chemioterapia (entro dodici settimane).
- Quando sono stati combinati tutti i pazienti con remissione completa e recupero ematologico completo, parziale o incompleto, si è registrata anche una superiorità dell’anticorpo del 44% rispetto al 25% (entro 12 settimane).
Le differenze erano significative in ogni caso. Nei pazienti con remissione completa, blinatumomab ha ridotto il rischio di recidiva (o di morte) del 45% (anche p<0,001). Dopo sei mesi, i tassi di pazienti senza recidive erano quindi del 31% contro il 12%. La durata mediana della remissione è stata di 7,3 contro 4,6 mesi.
Il trapianto di cellule staminali è possibile?
Il raggiungimento della remissione completa e il successivo trapianto di cellule staminali sono obiettivi principali nella gestione dei pazienti recidivati. Una remissione sufficientemente lunga offre il prerequisito per la preparazione al trapianto di cellule staminali allogeniche, che si è verificato in un buon quarto dei pazienti dello studio.
Eventi avversi gravi di grado 3 o superiore sono stati riscontrati nell’87% e nel 92% dei pazienti (blinatumomab vs. chemioterapia). A causa di tali complicazioni, il 12% e l’8% hanno interrotto la rispettiva terapia nell’ordine sopra indicato.
In sintesi, l’approccio di sostenere le cellule T dell’organismo nella lotta contro le cellule tumorali – invece di modificarle geneticamente ex vivo come nella cosiddetta terapia CART, ad esempio, e in questo modo dotarle di un recettore chimerico dell’antigene (CAR) diretto contro il CD19 – si è dimostrato vincente.
Letteratura:
- Kantarjian H, et al: Blinatumomab rispetto alla chemioterapia per la leucemia linfoblastica acuta avanzata. N Engl J Med 2017; 376: 836-847.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(2): 4
