Approcci diagnostici e di terapia farmacologica – un aggiornamento

In caso di livelli di triptasi molto elevati, si raccomanda un’analisi della mutazione KIT nel midollo osseo. Soprattutto negli adulti, c’è spesso una mutazione puntiforme nel codone 816 del gene KIT. Mentre le terapie orientate ai sintomi mirano ai mediatori dei mastociti, i trattamenti citoriduttivi possono essere utilizzati anche per le forme aggressive di mastocitosi sistemica. L’obiettivo terapeutico è la riduzione del carico di mastociti neoplastici.

La mastocitosi si riferisce a un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla proliferazione clonale di mastociti neoplastici in vari tessuti, soprattutto nella pelle e nel midollo osseo. Meno comunemente, possono essere colpiti anche altri organi come il tratto gastrointestinale, il fegato, la milza, i polmoni e i linfonodi [1,2]. Secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità aggiornata nel 2016, si distingue tra mastocitosi cutanea (CM), mastocitosi sistemica (SM) e sarcoma MC (MCS) [3,17]. Prof. Dr. med. Karin Hartmann, Deputato. Il Primario di Dermatologia, Responsabile del Policlinico Allergologico dell’Ospedale Universitario di Basilea, ha fornito una panoramica aggiornata del work-up diagnostico e delle opzioni terapeutiche per la mastocitosi sistemica [3,17]. Una serie di stimoli diversi (allergeni, componenti alimentari, infezioni, farmaci, stimoli fisici, veleno di insetti) possono innescare un rilascio incontrollato di mediatori dei mastociti. Questi mediatori (oltre all’istamina e alla triptasi, anche l’eparina, i leucotrieni, le prostaglandine e varie citochine) provocano sintomi eterogenei e non specifici. La mastocitosi sistemica deve essere presa in considerazione nei pazienti con anafilassi, sincope, vampate di calore, prurito o alterazioni cutanee brunastre e orticaria, oltre a disturbi gastrointestinali inspiegabili e mal di testa [4]. Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono piuttosto lievi e possono essere controllati bene. Tuttavia, in casi isolati si sviluppano anche sindromi da attivazione dei mastociti (MCAS) con gravi condizioni di pericolo di vita, come lo shock anafilattico. Nella mastocitosi sistemica avanzata (AdvSM), c’è spesso una compromissione diretta della funzione degli organi dovuta all’infiltrazione stessa dei mastociti e, in alcuni casi, all’infiammazione associata [3,5,6].

Screening: c’è un aumento della triptasi?

Una caratteristica tipica della mastocitosi sono le lesioni cutanee maculopapulari iperpigmentate a piccole macchie, causate da infiltrati di mastociti nella pelle. L’irritazione meccanica della pelle mostra un arrossamento orticarioide (segno di Darier) [3,7]. Tuttavia, i reperti cutanei evidenti non sono presenti in tutti i pazienti [8,9]. La triptasi sierica elevata è presente in quasi tutti i pazienti con mastocitosi sistemica ed è considerata un parametro di screening, ma non è sufficiente per la diagnosi. Un valore normale non esclude la mastocitosi sistemica [4]. Secondo la classificazione OMS 2016, la diagnosi di mastocitosi sistemica può essere fatta se sono soddisfatti il criterio principale e un criterio secondario o tre dei quattro criteri secondari (Tab. 1)[4,8]. Oltre alla biopsia del midollo osseo (Fig. 1) e ai test genetici molecolari, l’osteodensitometria è utile una volta fatta la diagnosi [4]. Nei pazienti con sintomi gastrointestinali (ad esempio, diarrea), è necessario eseguire una colonscopia con biopsia.

Approcci di trattamento: orientato ai sintomi vs. citoriduttivo

Nella mastocitosi sistemica, si distingue tra forme indolenti, “fumanti” e aggressive. La distribuzione dei sessi è approssimativamente equilibrata. L’aspettativa di vita non è limitata nella mastocitosi sistemica indolente [9]. Le misure generali includono l’evitare i fattori scatenanti la degranulazione dei mastociti, la premedicazione con antistaminici, se necessario, e un kit di emergenza per eventuali punture di imenotteri. Per la profilassi dei sintomi indotti dalla degranulazione dei mastociti, si raccomanda l’uso regolare di un H1-bloccante non sedativo (ad esempio, cetirizina o desloratadina) [3,4]. Se sono presenti sintomi gastrointestinali, può essere preso in considerazione anche un bloccante H2 (ad esempio, la ranitidina). I glucocorticoidi (ad esempio la budesonide) possono essere utili nelle reazioni anafilattiche frequenti, nella diarrea, nel malassorbimento e nell’ascite [3,7]. In rari casi, una forma indolente si trasforma in una mastocitosi sistemica aggressiva, per cui può essere necessaria una terapia citoriduttiva (Fig. 2)[3,4].

Nella mastocitosi sistemica avanzata: inibitori della tirosin-chinasi

Dall’avvento degli inibitori della tirosin-chinasi, l’inibizione di KIT è diventata un approccio terapeutico interessante [3,4]. L’imatinib sistemico è un inibitore della tirosin-chinasi che può essere utilizzato per il trattamento della mastocitosi sistemica avanzata, ma non è efficace in presenza di una mutazione kit D816V [3,4]. Per le forme rapidamente progressive, può essere utilizzato l’inibitore della tirosin-chinasi midostaurin (Rydapt^®) [10]. Midostaurin ha mostrato un tasso di risposta globale del 60% e una sopravvivenza globale mediana di 28,7 mesi nella mastocitosi sistemica avanzata con mutazione D816V wild-type o kit in uno studio di fase II [11]. L’inibitore della tirosin-chinasi ha ridotto la densità dei mastociti nel midollo osseo e i livelli sierici di triptasi, ha corretto il danno agli organi e ha ridotto la splenomegalia[11]. Avapritinib è un altro inibitore della tirosin-chinasi che ha dimostrato di essere efficace nella mastocitosi sistemica avanzata ed è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per questa indicazione dal 2021 [12]. Avapritinib è un inibitore selettivo altamente potente di Kit-D816V e del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine PDGFRA. L’efficacia di avapritinib è stata dimostrata nello studio di fase I EXPLORER e nello studio di fase II PATHFINDER [13,14]. Lo studio di fase II PIONEER, attualmente in corso, sta confrontando l’efficacia e la sicurezza di avapritinib rispetto al placebo nei pazienti con mastocitosi sistemica indolente o “in via di estinzione” [12,14]. I risultati iniziali mostrano un miglioramento significativo dei sintomi nei pazienti con mastocitosi sistemica indolente dopo 24 settimane rispetto al placebo (il tasso di risposta è stato definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale dei sintomi) [12]. Una dose giornaliera di 25 mg ha mostrato una buona tollerabilità senza effetti collaterali gravi o interruzione a causa di effetti collaterali [12,14]. Soprattutto nelle forme aggressive di mastocitosi che non rispondono ad altre terapie, si può prendere in considerazione la polichemioterapia o il trapianto di cellule staminali allogeniche[2,15].

Congresso: Aggiornamento sull’allergia e l’immunologia della SGAI

Letteratura:

1. Wagner N, Staubach P: Mastozytose – Pathogenese, Klinik und Therapie. JDDG 2018; 16(1): 42–59.
2. Alvarez-Twose I, et al: Gestione della mastocitosi dell’adulto. Expert Opinion on Orphan Drugs 2014; 2: 321-336.
3. «Recent Developments in Management of Mastocytosis», Prof. Dr. med. Karin Hartmann, Allergy and Immunology Update, 27.–29.1.2023.
4. Reinhart S, et al.: Anaphylaxieabklärung: Wenn Mastzellen krank machen. Swiss Med Forum 2019; 19(3132): 507–511.
5. Valent P, et al.: Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. European journal of clinical investigation 2007; 37: 435–453.
6. Akin C: Mast cell activation disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 252–257.
7. Horny HP, et al.: Die Mastozytose. Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 686–692.
8. Swerdlow SH, et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. International Agency for Research on Cancer; 2017.
9. Theoharides TC, Valent P, Akin C: Mast cells, mastocytosis and related disorders. N Engl J Med 2015; 373(2): 163–172.
10. Swissmedic: Informazioni in breve, https://sai.refdata.ch,(ultimo accesso 27.03.2023)
11. Gotlib J, et al.: Efficacy and Safety of Literaturverzeichnis – 87 – Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. The New England journal of medicine 2016; 374(26): 2530–2541.
12. «Beschwerdekontrolle bei Patienten mit Mastozytose unter aktuell verfügbaren medikamentösen Therapien», Le Huyen Tram Ho, Dissertation, 2022, https://refubium.fu-berlin.de/bitstream/handle/fub188/36476, (ultimo accesso 27.03.2023)
13. PATHFINDER Trial, www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-Avapritinib-Advanced-SM-PATHFINDER-Presentation.pdf, (ultimo accesso 27.03.2023)
14. PIONEER Trial, https://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-positive-top-line-results-pioneer, (ultimo accesso 27.03.2023)
15. Vaes M, Benghiat FS, Hermine O: Targeted Treatment Options in Mastocytosis. Frontiers in medicine 2017; 4: 110.
16. Mastozytose, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mastozytose-systemische/@@guideline/html/index.html, ultimo accesso 27.03.2023)
17. Valent P, et al.: Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. Hemasphere 2021 Oct 13;5(11): e646.
18. Crupi, F, et al.: Histopathology and Molecular Genetics in Systemic Mastocytosis: Implications for Clinical Management. Int J Mol Sci 2022; 23: 8772. www.mdpi.com/1422-0067/23/15/8772, (ultimo accesso 27.03.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(3): 18–19 (pubblicato l’8.6.23, prima della stampa)
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(3): 38–39