La via di segnalazione JAK-STAT media una serie di risposte proinfiammatorie attraverso le chinasi Janus (JAK)1-3 e la tirosin-chinasi-2 (TYK2). Deucravacitinib inibisce selettivamente TYK2 e ha dimostrato di essere efficace e sicuro nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave nel programma di studio POETYK. Il principio attivo somministrato per via orale è stato autorizzato negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in diversi altri Paesi. Le analisi attuali riportano l’efficacia e la sicurezza di deucravacitinib per un periodo fino a tre anni.
Per il trattamento della psoriasi a placche esistono varie opzioni terapeutiche con diversi meccanismi d’azione. [1,2]Il nuovo inibitore di TYK2 deucravacitinib rappresenta un’opzione terapeutica innovativa grazie alla sua inibizione specifica della cascata di segnalazione TYK2/JAK2 mediata dall’interleuchina (IL)-23. [1,2]Il meccanismo d’azione di deucravacitinib differisce da quello degli inibitori di JAK1/2/3: legandosi al dominio regolatore di TYK2, deucravacitinib ottiene l’inibizione allosterica di TYK2 e delle sue funzioni a valle nelle cellule. A differenza degli inibitori JAK, che si legano con diverse affinità alle rispettive Janus chinasi, il deucravacitinib è altamente selettivo per la TYK2 e riduce il rischio di effetti fuori bersaglio quando viene utilizzato a dosi terapeutiche [1]. Questo è probabilmente favorevole per il profilo di sicurezza [1].
Dati convincenti a 3 anni
[3,4]Negli studi di Fase III POETYK PSO-1 (NCT03624127) e PSO-2 (NCT03611751), della durata di 52 settimane, deucravacitinib è stato superiore al placebo e ad apremilast ed è stato ben tollerato. Thaci et al. ha riportato la sicurezza e l’efficacia di deucravacitinib fino alla settimana 148 [5]. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in un rapporto 1:2:1 e hanno ricevuto placebo, deucravacitinib 6 mg (1×/d)** o apremilast 30 mg (2×/d)**. Alla settimana 52, i pazienti che sono stati inclusi nello studio di estensione a lungo termine POETYK (LTE; NCT04036435) hanno ricevuto deucravacitinib in aperto. La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto ≥1 dose di deucravacitinib.** 1×/d = 1× al giorno; 2×/d=2× al giorno
Gli endpoint di efficacia includevano PASI75 e PASI90 e sPGA 0/1$ con un miglioramento di ≥2 punti rispetto al valore basale. L’efficacia è stata riportata utilizzando l’imputazione modificata dei non rispondenti. Un totale di 1519 pazienti sono stati trattati con ≥1 dose di deucravacitinib. 513 pazienti in POETYK PSO-1/ POETYK PSO-2 hanno ricevuto una terapia continua con deucravacitinib dal giorno 1 e sono stati inclusi nello studio di estensione a lungo termine (LTE). L’esposizione cumulativa è stata di 3294,3 anni-persona (PY). I tassi di incidenza aggiustati per esposizione per 100 PY erano simili o in calo nel periodo cumulativo da 2 a 3 anni per AEs (154,4; 144,8), AEs gravi (6,1; 5,5), interruzione a causa di AEs (2,8; 2,4) e altri AEs&.
$ sPGA 0=senza aspetto, sPGA 1=quasi-senza aspetto
& herpes zoster (0.7, 0.6); malattie maligne (0.9, 0.9); eventi avversi cardiovascolari gravi (0.4, 0.3); tromboembolismo venoso (0.1, 0.1); decessi (0.4, 0.3)
I tassi di risposta clinica si sono dimostrati duraturi. Alla settimana 148, gli endpoint di efficacia erano i seguenti:
- PASI75: 73,2% [95%-KI; 68,7-77,8].
- PASI90: 48,1% [95%-KI; 43,2-53,1]
- sPGA 0/1: 54,1% [95% CI; 49,1-59,1].
In un’ulteriore analisi, Thaci et al. sulla base degli studi POETYK PSO-1 e PSO-2 e dell’LTE in corso sui parametri di laboratorio registrati durante la terapia con deucravacitinib [6]. Le analisi sono disponibili per un periodo di circa 2 anni.
| Sommario |
| Nel POETYK-LTE, deucravacitinib ha mostrato un profilo di sicurezza coerente, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza e l’efficacia è rimasta per 3 anni. |
| Le analisi dei valori di laboratorio fino alla settimana 100 hanno mostrato che non c’erano tendenze a cambiamenti clinicamente significativi nei parametri chimici di laboratorio rispetto ai valori iniziali in questo periodo. Le interruzioni del trattamento e le tossicità di grado 3/4 sono state rare, coerenti con POETYK PSO-1/PSO-2 e paragonabili al placebo e ad apremilast. |
| a [5,6] |
Valori chimici di laboratorio fino alla settimana 100
I cambiamenti ematologici (linfociti, granulociti neutrofili, piastrine, emoglobina) e altri parametri (colesterolo, creatinina, CPK, ALT) noti per essere influenzati dagli inibitori JAK§ sono stati analizzati fino alla settimana 100. Sono state analizzate le anomalie di laboratorio di grado ≥3 e le interruzioni del trattamento. Un totale di 1519 pazienti ha ricevuto ≥1 dose di deucravacitinib nei tre studi POETYK PSO-1 e PSO-2 e nell’LTE in corso. L’esposizione continua a deucravacitinib di ≥52 e ≥104 settimane (mediana: 97 settimane) è stata rispettivamente del 77,6% (n=1179) e del 38,4% (n=584). Non sono state identificate tendenze verso cambiamenti clinicamente significativi dei parametri di laboratorio rispetto al valore basale. Le tossicità di grado 3 o 4 nelle 100 settimane di trattamento con deucravacitinib sono state rare, paragonabili al placebo e ad apremilast fino alla settimana 52, e non sono aumentate nell’LTE. Due pazienti hanno interrotto il trattamento con deucravacitinib a causa di linfopenia e funzionalità epatica anormale.
§ JAK-1-i, JAK-2-i, JAK-3-i
Congresso: Dermatologie kompakt praxisnah
Letteratura:
- Ghoreschi K, et al.: TYK2-Inhibition: Potenzial bei der Behandlung chronisch-entzündlicher Immunerkrankungen. JDDG 2021; 19(10): 1409–1420.
- Krueger JG, McInnes IB, Blauvelt A: Tyrosine kinase 2 and Janus kinase signal transducer and activator of transcription signaling and inhibition in plaque psoriasis. JAAD 2021; 86(1): 148–157.
- Armstrong AW, et al.: Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. JAAD 2023; 88(1): 29–39.
- Strober B, et al.: Treatment of plaque psoriasis with deucravacitinib (POETYK PSO-2 study): a plain language summary. Immunotherapy 2023; 15(11): 787–797.
- Thaci D, et al.: Deucravacitnib in plaque psoriasis: 3-Year Safety and Efficacy Results From The Phase 3 POETYK PSO-1 and PSO-2 Trials, P017. JDDG 2024; 22, Issue S1: 1–40.
- Thaci D, et al.: Deucravacitnib in Plaque Psoriasis: 2-Year Laboratory Results From the Phase 3 POETYK PSO Program, P027. JDDG 2024; 22, Issue S1: 1–40.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 34 (pubblicato il 14.6.24, prima della stampa)
