A via de sinalização JAK-STAT medeia uma variedade de respostas pró-inflamatórias através das Janus quinases (JAK)1-3 e da tirosina quinase-2 (TYK2). O deucravacitinib inibe seletivamente a TYK2 e demonstrou ser eficaz e seguro em doentes com psoríase em placas moderada a grave no programa de estudos POETYK. O ingrediente ativo administrado por via oral foi agora autorizado nos EUA, na UE e em vários outros países. As análises actuais dão conta da eficácia e segurança do deucravacitinib durante um período máximo de três anos.
Existem várias opções de tratamento com diferentes mecanismos de ação para o tratamento da psoríase em placas. [1,2]O novo inibidor da TYK2, o deucravacitinib, representa uma opção terapêutica inovadora devido à sua inibição específica da cascata de sinalização TYK2/JAK2 mediada pela interleucina (IL)-23. [1,2]O mecanismo de ação do deucravacitinib difere do dos inibidores da JAK1/2/3: ao ligar-se ao domínio regulador da TYK2, o deucravacitinib consegue uma inibição alostérica da TYK2 e das suas funções a jusante nas células. Ao contrário dos inibidores da JAK, que se ligam com diferentes afinidades às respectivas Janus kinases, o deucravacitinib é altamente seletivo para a TYK2 e reduz o risco de efeitos fora do alvo quando utilizado em doses terapêuticas [1]. Este facto é provavelmente favorável ao perfil de segurança [1].
Dados convincentes de 3 anos
[3,4]Nos estudos de Fase III POETYK PSO-1 (NCT03624127) e PSO-2 (NCT03611751), com duração de 52 semanas, o deucravacitinib foi superior ao placebo e ao apremilast e foi bem tolerado. Thaci et al. relataram a segurança e a eficácia do deucravacitinib até à semana 148 [5]. Os participantes no estudo foram aleatorizados numa proporção de 1:2:1 e receberam placebo, deucravacitinib 6 mg (1×/d)** ou apremilast 30 mg (2×/d)**. Na semana 52, os doentes que foram incluídos no estudo de extensão a longo prazo POETYK (LTE; NCT04036435) receberam deucravacitinib sem rótulo. A segurança foi avaliada em doentes que receberam ≥1 dose de deucravacitinib.** 1×/d = 1× por dia; 2×/d = 2× por dia
Os parâmetros de eficácia incluíram PASI75 e PASI90, bem como sPGA 0/1$ com uma melhoria de ≥2 pontos em comparação com o valor basal. A eficácia foi registada utilizando a imputação modificada de não respondentes. Um total de 1519 doentes foram tratados com ≥1 dose de deucravacitinib. 513 doentes no POETYK PSO-1/ POETYK PSO-2 receberam terapêutica contínua com deucravacitinib a partir do dia 1 e foram incluídos no estudo de extensão a longo prazo (LTE). A exposição cumulativa foi de 3294,3 pessoas-ano (PY). As taxas de incidência ajustadas à exposição por 100 PY foram semelhantes ou decrescentes ao longo do período cumulativo de 2 a 3 anos para EAs (154,4; 144,8), EAs graves (6,1; 5,5), descontinuação devido a EAs (2,8; 2,4) e outros EAs&.
$ sPGA 0=sem aparência, sPGA 1=quase sem aparência
& herpes zoster (0,7, 0,6); doenças malignas (0,9, 0,9); eventos cardiovasculares adversos graves (0,4, 0,3); tromboembolismo venoso (0,1, 0,1); mortes (0,4, 0,3)
As taxas de resposta clínica revelaram-se duradouras. Na semana 148, os parâmetros de eficácia foram os seguintes
- PASI75: 73,2% [95%-KI; 68,7-77,8]
- PASI90: 48,1% [95%-KI; 43,2-53,1]
- sPGA 0/1: 54,1% [IC 95%; 49,1-59,1]
Numa outra análise, Thaci et al. com base nos estudos POETYK PSO-1 e PSO-2 e no LTE em curso sobre os parâmetros laboratoriais registados durante o curso da terapêutica com deucravacitinib [6]. Estão disponíveis análises para este efeito durante um período de cerca de 2 anos.
| Resumo |
| No POETYK-LTE, o deucravacitinib mostrou um perfil de segurança consistente, não surgiram novos sinais de segurança e a eficácia manteve-se durante 3 anos. |
| A análise dos valores laboratoriais até à semana 100 mostrou que não se registaram tendências para alterações clinicamente significativas nos parâmetros químicos laboratoriais em comparação com os valores iniciais durante este período. As interrupções de tratamento e as toxicidades de grau 3/4 foram raras, consistentes com POETYK PSO-1/PSO-2 e comparáveis ao placebo e ao apremilast. |
| para [5,6] |
Valores químicos laboratoriais até à semana 100
As alterações nos parâmetros hematológicos (linfócitos, granulócitos neutrófilos, plaquetas, hemoglobina) e outros parâmetros (colesterol, creatinina, CPK, ALT) conhecidos por serem influenciados pelos inibidores da JAK§ foram investigados até à semana 100. Foram analisadas as anomalias laboratoriais de grau ≥3 e as descontinuações do tratamento. Um total de 1519 doentes recebeu ≥1 dose de deucravacitinib nos três estudos POETYK PSO-1 e PSO-2, bem como no LTE em curso. A exposição contínua ao deucravacitinib de ≥52 e ≥104 semanas (mediana: 97 semanas) foi de 77,6% (n=1179) e 38,4% (n=584), respetivamente. Não foram identificadas tendências para alterações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais em comparação com o valor de referência. As toxicidades de grau 3 ou 4 ao longo de 100 semanas de tratamento com deucravacitinib foram raras, comparáveis ao placebo e ao apremilast até à semana 52, e não aumentaram no LTE. Dois doentes interromperam o tratamento com deucravacitinib devido a linfopenia e função hepática anormal.
§ JAK-1-i, JAK-2-i, JAK-3-i
Congresso : Dermatologie kompakt praxisnah
Literatura:
- Ghoreschi K, et al.: TYK2-Inhibition: Potenzial bei der Behandlung chronisch-entzündlicher Immunerkrankungen. JDDG 2021; 19(10): 1409–1420.
- Krueger JG, McInnes IB, Blauvelt A: Tyrosine kinase 2 and Janus kinase signal transducer and activator of transcription signaling and inhibition in plaque psoriasis. JAAD 2021; 86(1): 148–157.
- Armstrong AW, et al.: Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. JAAD 2023; 88(1): 29–39.
- Strober B, et al.: Treatment of plaque psoriasis with deucravacitinib (POETYK PSO-2 study): a plain language summary. Immunotherapy 2023; 15(11): 787–797.
- Thaci D, et al.: Deucravacitnib in plaque psoriasis: 3-Year Safety and Efficacy Results From The Phase 3 POETYK PSO-1 and PSO-2 Trials, P017. JDDG 2024; 22, Issue S1: 1–40.
- Thaci D, et al.: Deucravacitnib in Plaque Psoriasis: 2-Year Laboratory Results From the Phase 3 POETYK PSO Program, P027. JDDG 2024; 22, Issue S1: 1–40.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(3): 34 (publicado em 14.6.24, antes da impressão)
