Quoi de neuf ?

La voie de signalisation JAK-STAT médiatise un grand nombre de réactions pro-inflammatoires par l’intermédiaire des Janus kinases (JAK)1-3 et
la tyrosine kinase-2-(TYK2).
Le deucravacitinib inhibe sélectivement TYK2 et s’est révélé efficace et sûr dans le programme d’étude POETYK chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Aujourd’hui, cette substance orale a été approuvée aux États-Unis, dans l’UE et dans plusieurs autres pays. Des analyses récentes font état de l’efficacité et de la sécurité du deucravacitinib sur une période allant jusqu’à trois ans.

Il existe plusieurs options de traitement pour le psoriasis en plaques, avec des mécanismes d’action différents. Le deucravacitinib, un nouvel inhibiteur de TYK2, représente une option thérapeutique innovante grâce à l’inhibition spécifique de la cascade de signalisation TYK2/JAK2 à médiation par l’interleukine (IL) 23 [1,2]. Le mécanisme d’action du deucravacitinib diffère de celui des inhibiteurs de JAK1/2/3 : en se liant au domaine régulateur de TYK2, le deucravacitinib réalise une inhibition allostérique de TYK2 et de ses fonctions en aval dans les cellules [1,2]. Contrairement aux inhibiteurs JAK, qui se lient aux Janus kinases respectives avec des affinités différentes, le deucravacitinib est hautement sélectif pour TYK2 et réduit le risque d’effets hors cible lorsqu’il est utilisé à des doses thérapeutiques [1]. Cela est probablement bénéfique pour le profil de sécurité [1].

Les données à 3 ans sont convaincantes

Dans les études de phase III de 52 semaines POETYK PSO-1 (NCT03624127) et PSO-2 (NCT03611751), le deucravacitinib s’est révélé supérieur au placebo et à l’aprémilast et a été bien toléré [3,4]. Thaci et al. ont rapporté la sécurité et l’efficacité du deucravacitinib jusqu’à la semaine 148 [5]. Les participants à l’étude ont été randomisés selon un rapport 1:2:1 et ont reçu soit un placebo, soit le deucravacitinib 6 mg (1×/d)**, soit l’aprémilast 30 mg (2×/d)**. A la semaine 52, les patients inclus dans l’étude d’extension à long terme POETYK (LTE ; NCT04036435) ont reçu le deucravacitinib en dose ouverte. La sécurité a été évaluée chez les patients ayant reçu ≥1 dose de deucravacitinib.

** 1×/d = 1× par jour ; 2×/d=2× par jour

Les critères d’efficacité comprenaient le PASI75 et le PASI90 ainsi que le sPGA ^0/1$ avec une amélioration de ≥2 points par rapport à la valeur initiale. L’efficacité a été indiquée en utilisant une imputation modifiée des non-répondeurs. Au total, 1519 patients ont été traités ≥1 dose de deucravacitinib. 513 patients ont reçu un traitement continu de deucravacitinib à partir du jour 1 dans POETYK PSO-1/ POETYK PSO-2 et ont été inclus dans l’étude d’extension à long terme (LTE). L’exposition cumulée était de 3294,3 personnes-années (PY). Les taux d’incidence corrigés de l’exposition pour 100 AP étaient similaires ou en baisse au cours de la période cumulée de 2 à 3 ans, à la fois pour les EI (154,4 ; 144,8), les EI graves (6,1 ; 5,5), les abandons pour EI (2,8 ; 2,4) et les autres EI^&.

^$ sPGA 0=sans symptômes, sPGA 1=presque sans symptômes
^& herpès zoster (0,7, 0,6) ; maladies malignes (0,9, 0,9) ; événements cardiovasculaires indésirables graves (0,4, 0,3) ; thromboembolies veineuses (0,1, 0,1) ; décès (0,4, 0,3)

Les taux de réponse clinique se sont révélés durables. A la semaine 148, les critères d’efficacité étaient les suivants :

• PASI75 : 73,2% [95%-KI ; 68,7-77,8].
• PASI90 : 48,1% [95%-KI ; 43,2-53,1]
• sPGA 0/1 : 54,1% [IC à 95% ; 49,1-59,1].

Dans une autre analyse, Thaci et al. sur la base des études POETYK PSO-1 et PSO-2 et de la LTE en cours sur les paramètres de laboratoire recueillis au cours du traitement par deucravacitinib [6]. Des évaluations sont disponibles à ce sujet sur une période d’environ 2 ans.

Valeurs chimiques de laboratoire jusqu’à la semaine 100

Les modifications des paramètres hématologiques (lymphocytes, granulocytes neutrophiles, plaquettes, hémoglobine) et autres (cholestérol, créatinine, CPK, ALT) connus pour être influencés par les ^inhibiteurs JAK§ ont été étudiées jusqu’à la semaine 100. Les anomalies de laboratoire de grade ≥3 et les interruptions de traitement ont été évaluées. Au total, 1519 patients ont reçu ≥1 dose de deucravacitinib dans les trois études POETYK PSO-1 et PSO-2 ainsi que dans l’étude LTE en cours. Une exposition continue au deucravacitinib de ≥52 et ≥104 semaines (médiane : 97 semaines) a été observée pour 77,6% (n=1179) et 38,4% (n=584) respectivement. Aucune tendance à des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs initiales n’a été observée dans les paramètres de laboratoire. Les toxicités de grade 3 ou 4 sur 100 semaines de traitement par deucravacitinib ont été rares, comparables au placebo et à l’aprémilast jusqu’à la semaine 52, et n’ont pas augmenté dans l’ETL. Deux patients ont interrompu le traitement par deucravacitinib en raison d’une lymphopénie et d’une fonction hépatique anormale.

^§ JAK-1-i, JAK-2-i, JAK-3-i

Congrès: Dermatologie kompakt praxisnah

Littérature :

1. Ghoreschi K, et al.: TYK2-Inhibition: Potenzial bei der Behandlung chronisch-entzündlicher Immunerkrankungen. JDDG 2021; 19(10): 1409–1420.
2. Krueger JG, McInnes IB, Blauvelt A: Tyrosine kinase 2 and Janus kinase signal transducer and activator of transcription signaling and inhibition in plaque psoriasis. JAAD 2021; 86(1): 148–157.
3. Armstrong AW, et al.: Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. JAAD 2023; 88(1): 29–39.
4. Strober B, et al.: Treatment of plaque psoriasis with deucravacitinib (POETYK PSO-2 study): a plain language summary. Immunotherapy 2023; 15(11): 787–797.
5. Thaci D, et al.: Deucravacitnib in plaque psoriasis: 3-Year Safety and Efficacy Results From The Phase 3 POETYK PSO-1 and PSO-2 Trials, P017. JDDG 2024; 22, Issue S1: 1–40.
6. Thaci D, et al.: Deucravacitnib in Plaque Psoriasis: 2-Year Laboratory Results From the Phase 3 POETYK PSO Program, P027. JDDG 2024; 22, Issue S1: 1–40.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024 ; 34(3) : 34 (publié le 14.6.24, ahead of print)