Il dialogo incrociato tra cuore e rene

Le sindromi cardiorenali (CRS) comprendono uno spettro di entità cliniche che interessano sia il cuore che i reni e in cui la disfunzione acuta o cronica di uno dei due organi porta alla disfunzione dell’altro. Oltre al trattamento della patologia cardiaca sottostante, una terapia diuretica efficace con l’obiettivo di una decongestione efficace è in prima linea nel trattamento ed è di importanza decisiva per la prognosi.

I pazienti ricoverati in ospedale a causa di un’insufficienza cardiaca acuta spesso subiscono un parallelo deterioramento della funzione renale. Le sindromi cardiorenali (CRS) comprendono uno spettro di entità cliniche che interessano sia il cuore che i reni e in cui la disfunzione acuta o cronica di uno dei due organi porta alla disfunzione dell’altro. La patogenesi della KRS nel contesto dell’insufficienza cardiaca acuta (IMA) è caratterizzata da cambiamenti emodinamici e neuroumorali. In particolare, la congestione venosa svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo di una funzione renale compromessa. Un’attenta combinazione di parametri clinici, di laboratorio ed ecografici è essenziale per la diagnosi. Dal punto di vista terapeutico, il trattamento della patologia cardiaca sottostante e una decongestione efficace e completa sono fondamentali. Oltre ai diuretici di provata efficacia, anche gli inibitori SGLT2 svolgono un ruolo importante, in quanto il loro potenziale diuretico li rende utili partner di combinazione per la terapia diuretica. Un fenomeno frequentemente osservato è il deterioramento della funzione renale durante la terapia diuretica. Questa compromissione della funzione renale, nota come “peggioramento della funzione renale”, non è associata a una prognosi peggiore se si ottiene una decongestione efficace.

L’asse cardiorenale svolge un ruolo decisivo sia in condizioni fisiologiche che nel contesto di malattie croniche come le cardiopatie e le malattie renali croniche. Non è raro che le due malattie si manifestino insieme, condividano fattori di rischio identici per il loro sviluppo e peggiorino la prognosi reciproca [1]. La malattia renale cronica sottostante è uno dei più forti predittori di esito negativo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica [2,3].

Se un deterioramento acuto o cronico della funzione del cuore o del rene porta a una disfunzione dell’altro sistema d’organo, si parla di sindrome cardiorenale (CRS). Secondo un consenso della “Acute Dialysis Quality Initiative” del 2008, è stata effettuata una suddivisione in due gruppi – sindromi cardiorenali e renali – in base al momento scatenante del processo patologico. [4,5] (Fig. 1). Nella pratica clinica, una chiara distinzione tra le due manifestazioni della fisiopatologia cardiorenale, in particolare una rigorosa identificazione dell'”insulto” scatenante, è spesso impegnativa. La seguente panoramica si concentra essenzialmente sulla presentazione cardiorenale acuta (KRS di tipo 1), che è principalmente associata all’AHI e si verifica in circa il 30-50% dei pazienti ricoverati a causa dell’AHI [6–8]. La malattia renale cronica preesistente è spesso presente in questo gruppo di pazienti e aumenta il rischio di sviluppare un danno renale acuto (AKI). Il danno renale acuto nel contesto dell’IMA è un fattore di rischio indipendente per la mortalità [6,8].

Fisiopatologia

Nel contesto dell’insufficienza cardiaca acuta, due meccanismi fisiopatologici fondamentali possono contribuire alla disfunzione renale. Sia l’ipoperfusione prerenale nel contesto dell’insufficienza cardiaca sistolica acuta che la congestione venosa centrale giocano un ruolo e portano all’attivazione di molteplici meccanismi di controregolazione maladattativi [1,9–11]. Tradizionalmente, l’ipoperfusione nel contesto di una riduzione della gittata cardiaca è stata considerata un fattore trainante del deterioramento della funzione renale. Tuttavia, il deterioramento della funzione renale durante l’ospedalizzazione è più comune nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) rispetto ai pazienti con frazione di eiezione gravemente compromessa (HFrEF) [12]. La congestione venosa renale con la conseguente ipertensione venosa renale, l’aumento della resistenza e, in ultima analisi, la riduzione del flusso sanguigno intrarenale, svolge quindi il ruolo centrale nella compromissione funzionale renale nel contesto della KRS nell’AHI [1,13,14]. Anche la microcircolazione renale e il sistema linfatico locale sono significativamente compromessi dalla congestione venosa [15]. Poiché il rene può contrastare questi effetti idraulici solo in misura limitata, a causa della mancanza di capacità di espansione spaziale del tessuto renale, si verifica un fenomeno noto come ‘tamponamento’ renale. La capsula renale rigida, il tessuto adiposo perirenale e anche l’aumento della pressione intra-addominale causata dalla congestione svolgono un ruolo in questo caso [16]. In definitiva, questi effetti emodinamici provocano l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), del sistema simpatico-adrenergico e il rilascio di vasopressina, che a sua volta porta a un aumento dell’assorbimento di sodio e acqua nel tubulo prossimale. [1,10,15] (Fig. 2).

Diagnostica

L’obiettivo diagnostico principale è localizzare la patologia cardiaca o il fattore scatenante dello scompenso cardiaco e determinare l’entità del danno renale acuto. È anche importante distinguere tra la compromissione della funzione renale già presente al momento del ricovero a causa della congestione cardiaca (eventualmente dovuta alla malattia renale cronica preesistente) e l’ulteriore compromissione della funzione renale aggravata nel corso del trattamento dalla terapia farmacologica (diuretici, bloccanti del RAAS), dall’esposizione al mezzo di contrasto o da altri fattori scatenanti [17].

Al momento del ricovero, devono essere escluse cause alternative di AKI diverse dalla KRS (nefrotossine indotte da farmaci, emorragie, ipovolemia, sepsi, shock). Oltre agli esami clinici di routine, lo stato di volume, i segni clinici di congestione e la perfusione devono essere determinati dall’esame fisico, dalle analisi di laboratorio (peptidi natriuretici), dall’esame ecocardiografico/sonografico e, se necessario, dal work-up emodinamico invasivo. Lo scopo della diagnostica ecografica focalizzata (ecografia toracica, ecocardiografia) è quello di determinare lo stato di volume, i parametri ecografici della congestione venosa polmonare e il contenuto di liquido polmonare [1,18]. Un work-up ecocardiografico dedicato costituisce la base per ulteriori diagnosi. In particolare, il fenotipo della forma di insufficienza cardiaca sottostante può essere ristretto in questo modo. Oltre alla frazione di eiezione sistolica, si presta particolare attenzione a parametri come la pressione atriale sinistra o la pressione di riempimento ventricolare sinistra stimata non invasivamente (E/E’), la pressione venosa centrale, lo stato di riempimento della vena cava e la pressione sistolica dell’arteria polmonare. Sono necessarie analisi chimiche di laboratorio dei parametri di ritenzione e un’analisi delle urine (rapporto albumina-creatinina nelle urine, UACR, microscopia se necessario), nonché un’ecografia dei reni. La sonografia duplex dei reni fornisce informazioni sulle dimensioni e sulla superficie dell’organo, sulla perfusione arteriosa (indici di resistenza), sul diametro della corteccia renale e sul rapporto tra la medulla renale e la corteccia renale [1]. La congestione venosa renale può essere rilevata anche determinando il profilo del flusso venoso intrarenale con l’ecografia duplex [19].

Ad oggi non c’è consenso sulla base di quale classificazione debba essere classificato il deterioramento della funzione renale nel contesto di una KRS. Oltre alla classificazione consolidata dei criteri “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO), il termine “peggioramento della funzione renale” (WRF) è descritto principalmente nella letteratura cardiologica [17,20,21]. La ragione principale è rappresentata dalle differenze metodologiche nella caratterizzazione della funzione renale nel contesto degli studi clinici sull’insufficienza cardiaca. Il consenso comune in entrambe le classificazioni è un aumento della creatinina di 0,3 mg/dl, che definisce un deterioramento della funzione renale. In linea di principio, la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) dovrebbe essere stimata utilizzando la formula CKD-Epi, che è il metodo più accurato nel contesto dell’insufficienza cardiaca cronica [17].

Terapia

Gli obiettivi principali della terapia KRS sono una decongestione efficace e completa, il trattamento della patologia cardiaca sottostante o del fattore scatenante dello scompenso cardiaco e l’instaurazione o l’integrazione di una terapia farmacologica conforme alle linee guida per l’insufficienza cardiaca sottostante [22]. La congestione residua al momento della dimissione ospedaliera comporta un aumento del tasso di riospedalizzazione e peggiora sostanzialmente la prognosi dei pazienti ricoverati a causa di un evento di scompenso [23].

Diuretici

La ritenzione di liquidi e la congestione cardiopolmonare sono le principali caratteristiche cliniche dei pazienti con AHI e KRS. Il trattamento diuretico con un’efficace natriuresi e un’efficace perdita di liquidi è quindi la base essenziale del trattamento. L’obiettivo è ottenere un miglioramento clinico sintomatico eliminando la congestione polmonare e la congestione renale [18].

Diuretici ad ansa: Vengono utilizzati principalmente i diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide). Questi inibiscono il trasportatore Na+-K+-2Cl–Co nella parte ascendente dell’ansa di Henle, inducono la natriuresi e quindi aumentano l’escrezione di NaCl fino al 30% (24). I diuretici ad ansa hanno un elevato legame proteico e devono essere secreti nel lume del tubulo prossimale, il che richiede un dosaggio adeguato [25]. La torasemide ha un’emivita più lunga e una biodisponibilità orale più elevata rispetto alla furosemide. Un confronto diretto di entrambi i principi attivi in uso dopo il trattamento ospedaliero a causa di uno scompenso cardiaco è stato effettuato nello studio TRANSFORM-HF, pubblicato di recente [26]. La torasemide non era superiore alla furosemide per quanto riguarda l’endpoint primario (mortalità complessiva) e anche per quanto riguarda le riospedalizzazioni nei primi 12 mesi. Re. Nell’applicazione dei diuretici dell’ansa, nella routine clinica si utilizzano sia una procedura basata sul bolo che una somministrazione continua, ad esempio controllata dal perfusore. I dati dello studio DOSE-AHF non hanno mostrato alcun vantaggio del concetto di bolo rispetto alla somministrazione continua di diuretici. Tuttavia, una dose elevata di diuretico dell’ansa (2,5 volte superiore al farmaco domiciliare esistente o almeno 80 mg di furosemide/die) era superiore a una dose inferiore in termini di miglioramento dei parametri clinici come dispnea, perdita di peso e perdita netta di peso [27].

Blocco sequenziale del nefrone: un concetto abitualmente adottato nella pratica clinica quotidiana per aumentare l’effetto diuretico è la combinazione di un diuretico dell’ansa con un diuretico tiazidico o un analogo tiazidico, che porta all’inibizione del co-trasportatore sodio-cloruro nel tubulo distale. In particolare, una combinazione può ottenere un aumento significativo della natriuresi (e della potassiuresi!), che sembra particolarmente utile in caso di resistenza ai diuretici dell’ansa [25]. Lo studio CHLOROTIC, pubblicato di recente, ha analizzato gli effetti del blocco sequenziale dei nefroni nei pazienti con AHI (65% HFpEF, 48% donne). La combinazione di idroclorotiazide con furosemide ha portato a una perdita di peso più significativa a scapito di un deterioramento della funzione renale (aumento della creatinina >0,3 mg/dl) [28].

Valutazione dell’effetto diuretico: una valutazione dell’effetto diuretico è essenziale e può essere effettuata solo osservando vari parametri come la quantità di urina (obiettivo >100-150 mL/h durante le prime 6 ore), la riduzione del peso corporeo, i segni clinici di congestione e il valore di NT-pro-BNP nel corso del trattamento. Studi recenti suggeriscono anche una valutazione della concentrazione di sodio nell’urina spot nelle prime ore dopo la somministrazione di diuretici per via endovenosa, come misura diretta del riassorbimento di sodio ottenuto [29,30]. L’attuale linea guida sull’insufficienza cardiaca dell’ESC raccomanda di misurare il sodio nelle urine due ore dopo la somministrazione di un diuretico dell’ansa per via endovenosa [22]. Un effetto diuretico sufficiente è definito da una concentrazione di sodio nell’urina di >50-70 mmol/L (nell’urina spot) (box).

Nuovi concetti per la decongestione

Acetazolamide: l’inibitore dell’anidrasi carbonica acetazolamide inibisce l’assorbimento del bicarbonato di sodio nel tubulo prossimale, il sito di maggior riassorbimento renale di sodio sia in condizioni fisiologiche che nel contesto dell’insufficienza cardiaca. Questo concetto di diuretico, noto da tempo, ha ricevuto una nuova base scientifica dallo studio ADVOR [31]. L’aggiunta di 500 mg di acetazolamide i.v. a un diuretico dell’ansa i.v. ha determinato una decongestione più efficace tre giorni dopo la randomizzazione (endpoint primario) e al momento della dimissione ospedaliera rispetto al trattamento con placebo nei pazienti con AHI. Gli eventi avversi, in particolare gli effetti negativi sulla funzione renale, gli squilibri elettrolitici o gli episodi ipotensivi, non si sono verificati con una frequenza rilevante nel gruppo del farmaco attivo rispetto al braccio placebo. Al momento della pubblicazione di questa recensione, l’acetazolamide è autorizzata per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in Svizzera e in Austria, ma non in Germania.

Inibitori SGLT2: gli inibitori SGLT2 dapagliflozin ed empagliflozin migliorano la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca cronica nell’intero spettro della frazione di eiezione ventricolare sinistra [32] e dei pazienti con malattia renale cronica [33]. Agiscono anche nel tubulo prossimale e, aumentando la concentrazione intratubulare di glucosio e sodio, determinano una glucosuria consecutiva e una diuresi parzialmente osmotica indotta [34]. Gli effetti positivi di questo gruppo di sostanze sul volume intravascolare e interstiziale sono discussi come meccanismi d’azione potenzialmente rilevanti nel contesto dell’insufficienza cardiaca e costituiscono il razionale dei recenti studi clinici sul suo utilizzo nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta.

Nello studio EMPULSE, controllato con placebo, i pazienti ricoverati in ospedale a causa dell’AHI sono stati trattati con 10 mg di empagliflozin in aggiunta alla terapia standard per un totale di 90 giorni nella fase ospedaliera iniziale della riabilitazione. L’endpoint primario (morte per qualsiasi causa, numero di eventi correlati all’insufficienza cardiaca/tempo al primo evento, qualità della vita) è stato significativamente ridotto da empagliflozin [35]. Da notare una perdita di peso significativamente maggiore con empagliflozin e una diminuzione più pronunciata di NT-pro-BNP. Questi effetti sono stati accompagnati da una maggiore emoconcentrazione e da un miglioramento di un punteggio di congestione clinica predefinito (dispnea, ortopnea, affaticamento) [36]. Per quanto riguarda gli endpoint legati alla sicurezza, come la funzione renale, la chetoacidosi o le infezioni genitali, il gruppo verum non differiva dal gruppo di controllo.

I meccanismi alla base di questi effetti, cioè una caratterizzazione più precisa dell’effetto diuretico, non possono essere dedotti dai dati dello studio. Studi di intervento più piccoli controllati con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca acuta e cronica mostrano effetti contrastanti per quanto riguarda il meccanismo dell’effetto diuretico degli inibitori SGLT2. Mentre non è stato rilevato alcun effetto rilevante sulla natriuresi con 10 mg di empagliflozin nei pazienti con AHI nello studio EMPA-RESPONSE AHF [37] e nello studio EMPAG-HF [38], i pazienti con HF cronica stabile hanno mostrato un aumento rilevante della natriuresi con 25 mg (!) di empagliflozin [39]. Un aumento della natriuresi è stato dimostrato anche nello studio DICTATE-AHF presentato al Congresso 2023 della Società Europea di Cardiologia (ESC), che ha analizzato l’effetto del trattamento precoce dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta con l’inibitore SGLT2 dapagliflozin. È interessante notare che lo studio ha mancato di poco l’endpoint primario (“efficacia diuretica” = perdita di peso (kg)/dose cumulativa di diuretico dell’ansa) e che dapagliflozin non ha portato a un aumento della perdita di peso (dati non ancora pubblicati). In definitiva, entrambi gli effetti, un effetto osmotico nel corso dell’aumento della glucosuria e un aumento della natriuresi, sono rilevanti per l’effetto diuretico degli inibitori SGLT2. I risultati dello studio DAPA ACT HF-TIMI 68 (ClinicalTrials.gov ID NCT04363697), che sta studiando gli effetti di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta, dovrebbero essere pubblicati nel 2024.

“Peggioramento della funzione renale” sotto terapia diuretica

Un aumento dei parametri di ritenzione renale si osserva spesso durante la terapia diuretica intensiva per via endovenosa. Anche l’inizio concomitante di bloccanti del RAAS o di inibitori del SGLT2 può contribuire a una diminuzione dell’eGFR [17]. Questi sono spesso fluttuanti e non possono essere classificati in modo definitivo utilizzando le classificazioni abituali nel contesto dello scompenso cardiaco acuto. Per classificare il fenomeno del deterioramento della funzione renale nel contesto della ricompensa, è necessario distinguere tra un “vero” danno renale intrinseco (tubulare, glomerulare), come quello che può verificarsi nel contesto della sepsi o dei meccanismi indotti dai farmaci, e un cosiddetto “pseudo-peggioramento della funzione renale” [17]. Una chiara separazione non è facile, poiché entrambi possono essere basati su [40] paralleli. Tuttavia, la categorizzazione è fondamentale per il successo della terapia e la conseguente prognosi per il paziente, in quanto un’interpretazione errata può portare a una riduzione o a un’interruzione troppo precoce della terapia diuretica. Una distinzione tra danno tubulare e pseudo-WRF non può essere fatta solo sulla base dei valori di ritenzione, ma solo sulla base del contesto clinico generale. In particolare, l’entità della congestione e l’effetto diuretico ottenuto (volume dell’urina, sodio nell’urina spot) devono essere registrati mediante esami clinici ed ecografici. La determinazione dei peptidi natriuretici, come l’NT-pro-BNP, durante il corso clinico del trattamento, fornisce anche informazioni sull’entità della decongestione raggiunta. In linea di principio, qualsiasi aumento della creatinina deve essere valutato nel contesto clinico e deve essere fatta una presentazione nefrologica se ci sono indicazioni di un grave deterioramento della funzione renale (raddoppio della creatinina sierica o aumento >3,5 mg/dl, oligo/anuria con diuresi <0,5 ml/kgKG/h in 12 ore, proteinuria rilevante o evidenza di sedimento urinario attivo) [17].

Diversi studi dimostrano che la terapia diuretica forzata per il trattamento dell’IMA non provoca danni tubulari. Un’analisi dello studio ROSE-AHF non mostra alcuna correlazione tra la WRF (calo dell’eGFR di >20% entro 72 ore) e l’espressione di biomarcatori tubulari come N-acetil-b-d-glucosaminidasi, NGAL o KIM-1 sotto terapia diuretica forzata. Il deterioramento della funzione renale non ha influito sulla sopravvivenza a 6 mesi [41]. Ulteriori analisi di grandi studi clinici come EVEREST ed ESCAPE mostrano che un deterioramento della funzione renale ha un impatto particolarmente negativo sulla prognosi se non si riesce a ottenere una ricompensa efficace, cioè una decongestione completa [23,42]. In parole povere, un aumento della creatinina sotto terapia diuretica può essere classificato come “pseudo-WRF” e quindi “benigno” se è accompagnato da una sufficiente decongestione e ricompensa [17].

Resistenza ai diuretici: se l’uso di diuretici ad alto dosaggio non porta a una decongestione clinicamente efficace, si parla di resistenza ai diuretici (1,25). Questo fenomeno, che è comune nei pazienti con AHI, spesso porta a un’ospedalizzazione prolungata, aumenta il rischio di riospedalizzazione, aumenta il rischio di mortalità ed è spesso associato a un marcato deterioramento della funzione renale [43]. I fattori di rischio per la resistenza ai diuretici sono la malattia renale preesistente e la terapia diuretica a lungo termine [1]. I meccanismi sottostanti sono diversi e vanno dall’insufficiente riassorbimento (orale), alla ridotta escrezione tubulare, al cosiddetto “fenomeno della frenata” (ridotta natriuresi sotto dosi di diuretici ripetute) e al rimodellamento tubulare [24].

Per superare la resistenza al diuretico o se la diuresi iniziale è insufficiente (concentrazione di sodio nell’urina <50-70 mmol/L, volume di urina <100-150 mL/h), la dose del diuretico dell’ansa per via endovenosa deve prima essere gradualmente raddoppiata come parte di una procedura strutturata. Se questo non porta a una diuresi sufficiente, si può associare un diuretico tiazidico per ottenere un blocco sequenziale del nefrone [18]. Questo approccio graduale si basa sui dati dello studio CARESS-HF, che ha dimostrato che l’aumento della dose di diuretico dell’ansa era efficace, sicuro e non inferiore alla procedura di filtrazione [44].

Procedura di sostituzione renale: Se non è possibile ottenere una diuresi sufficiente nemmeno con i diuretici ad alto dosaggio, si deve prendere in considerazione l’ultrafiltrazione o una procedura di sostituzione renale come ultima risorsa [45]. Sono disponibili due studi prospettici sull’uso dell’ultrafiltrazione nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta, ma i risultati sono eterogenei e non suggeriscono una raccomandazione generale per questa procedura [44,46]. Nella pratica clinica, le procedure di sostituzione renale extracorporea sono utilizzate principalmente come parte della terapia medica intensiva. Non sono ancora disponibili studi randomizzati sull’uso dedicato delle procedure di sostituzione renale nell’insufficienza cardiaca acuta.

Messaggi da portare a casa

• Il ruolo centrale dell’insufficienza funzionale renale nel contesto di
  della KRS nell’insufficienza cardiaca acuta è la congestione venosa renale.
• Oltre al trattamento della patologia cardiaca sottostante, una terapia diuretica efficace con l’obiettivo di una decongestione efficace è in prima linea nel trattamento ed è di importanza decisiva per la prognosi.
• Un effetto diuretico sufficiente è definito da una concentrazione di sodio nelle urine di >50-70 mmol/L o da porzioni di urina oraria di >100-150 ml durante le prime 6 ore dopo la somministrazione del diuretico.
• Se è possibile ottenere una decongestione efficace, un deterioramento della funzione renale sotto terapia diuretica può essere generalmente classificato come prognosticamente favorevole.
• La combinazione di diuretici dell’ansa con gli inibitori SGLT2 può potenziare l’effetto diuretico e quindi rappresenta un concetto di trattamento sensato.

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HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(7): 10–15