Relações cruzadas entre o coração e o rim

As síndromes cardiorrenais (SRC) englobam um espetro de entidades clínicas que afectam tanto o coração como os rins e nas quais a disfunção aguda ou crónica de um dos dois órgãos leva à disfunção do outro. Para além do tratamento da doença cardíaca subjacente, uma terapêutica diurética eficaz com o objetivo de descongestionar eficazmente o organismo está na vanguarda do tratamento e tem uma importância decisiva para o prognóstico.

Os doentes hospitalizados devido a insuficiência cardíaca aguda sofrem frequentemente uma deterioração paralela da função renal. As síndromes cardiorrenais (SRC) englobam um espetro de entidades clínicas que afectam tanto o coração como os rins e nas quais a disfunção aguda ou crónica de um dos dois órgãos leva à disfunção do outro. A patogénese da RSK no contexto da insuficiência cardíaca aguda (IAH) é caracterizada por alterações hemodinâmicas e neuro-humorais. Em particular, a congestão venosa desempenha um papel preponderante no desenvolvimento de uma função renal comprometida. Uma combinação cuidadosa de parâmetros clínicos, laboratoriais e ecográficos é essencial para o diagnóstico. Em termos terapêuticos, o tratamento da doença cardíaca subjacente e a descongestão eficaz e completa são fundamentais. Para além dos diuréticos testados e comprovados, os inibidores SGLT2 também desempenham um papel importante, uma vez que o seu potencial diurético os torna parceiros úteis para a terapia diurética. Um fenómeno frequentemente observado é a deterioração da função renal durante a terapia diurética. Este comprometimento da função renal, conhecido como “agravamento da função renal”, não está associado a um pior prognóstico se for conseguida uma descongestão eficaz.

O eixo cardiorrenal desempenha um papel decisivo tanto em condições fisiológicas como no contexto de doenças crónicas como a doença cardíaca e a doença renal crónica. Não é raro que ambas as doenças ocorram em conjunto, partilhem factores de risco idênticos para o seu desenvolvimento e agravem o prognóstico uma da outra [1]. A doença renal crónica subjacente é um dos mais fortes preditores de resultados adversos em doentes com insuficiência cardíaca crónica [2,3].

Se uma deterioração aguda ou crónica da função do coração ou dos rins conduzir a uma disfunção orgânica do outro sistema de órgãos, esta situação é definida como síndrome cardiorrenal (SRC). De acordo com um consenso da “Acute Dialysis Quality Initiative” de 2008, foi efectuada uma subdivisão em dois grupos – síndromes cardiorrenais e renocárdicas – com base no momento de desencadeamento do processo de doença [4,5] (Fig. 1). Na prática clínica, uma distinção clara entre as duas manifestações da fisiopatologia cardiorrenal, em particular uma identificação rigorosa do “insulto” desencadeante, é muitas vezes um desafio. A visão geral que se segue centra-se principalmente na apresentação cardiorrenal aguda (KRS tipo 1), que está principalmente associada ao IAH e ocorre em cerca de 30-50% dos doentes que são hospitalizados devido ao IAH [6–8]. A doença renal crónica pré-existente é frequentemente encontrada neste grupo de doentes e aumenta o risco de desenvolver lesão renal aguda (LRA). A lesão renal aguda no contexto do IAH é um fator de risco independente para a mortalidade [6,8].

Fisiopatologia

No contexto da insuficiência cardíaca aguda, dois mecanismos fisiopatológicos básicos podem contribuir para a disfunção renal. Tanto a hipoperfusão pré-renal no contexto da insuficiência cardíaca sistólica aguda como a congestão venosa central desempenham um papel importante e conduzem à ativação de múltiplos mecanismos de contra-regulação desadaptativos [1,9–11]. Tradicionalmente, a hipoperfusão no contexto de uma redução do débito cardíaco tem sido considerada um fator determinante na deterioração da função renal. No entanto, a deterioração da função renal durante a hospitalização é mais comum em doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) do que em doentes com fração de ejeção gravemente comprometida (ICFEP) [12]. A congestão venosa renal, com a consequente hipertensão venosa renal, o aumento da resistência e, em última análise, a redução do fluxo sanguíneo intra-renal, desempenha, por conseguinte, o papel central na insuficiência funcional renal no contexto da KRS no IAH [1,13,14]. A microcirculação renal e o sistema linfático local são também significativamente afectados pela congestão venosa [15]. Como o rim só consegue contrariar estes efeitos hidráulicos de forma limitada, devido à falta de capacidade de expansão espacial do tecido renal, ocorre um fenómeno conhecido como “tamponamento” renal. A cápsula renal rígida, o tecido adiposo peri-renal e também o aumento da pressão intra-abdominal causado pela congestão desempenham aqui um papel importante [16]. Em última análise, estes efeitos hemodinâmicos resultam na ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), do sistema simpático-adrenérgico e na libertação de vasopressina, o que, por sua vez, leva a um aumento da absorção de sódio e água no túbulo proximal [1,10,15] (Fig. 2).

Diagnóstico

O principal objetivo do diagnóstico consiste em localizar a patologia cardíaca ou o fator desencadeante da descompensação cardíaca e determinar a extensão da lesão renal aguda. Também é importante diferenciar entre a insuficiência da função renal já presente na admissão devido à congestão cardíaca (possivelmente devido a doença renal crónica pré-existente) e a insuficiência adicional da função renal agravada durante o curso do tratamento por terapia medicamentosa (diuréticos, bloqueadores do SRAA), exposição a agentes de contraste ou outros factores desencadeantes [17].

Na admissão, devem ser excluídas causas alternativas de LRA para além da RSK (nefrotoxinas induzidas por fármacos, hemorragias, hipovolémia, sépsis, choque). Para além dos exames clínicos de rotina, o estado volémico, os sinais clínicos de congestão e a perfusão devem ser determinados através de exame físico, análises laboratoriais (péptidos natriuréticos), ecocardiografia/sonografia e, se necessário, avaliação hemodinâmica invasiva. O objetivo dos diagnósticos ecográficos focalizados (ecografia torácica, ecocardiografia) é determinar o estado do volume, os parâmetros ecográficos da congestão venosa pulmonar e o conteúdo de fluido pulmonar [1,18]. Um exame ecocardiográfico específico constitui a base para diagnósticos adicionais. Em particular, o fenótipo da forma subjacente de insuficiência cardíaca pode ser delimitado desta forma. Para além da fração de ejeção sistólica, é dada especial atenção a parâmetros como a pressão auricular esquerda ou a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo estimada de forma não invasiva (E/E’), a pressão venosa central, o estado de enchimento da veia cava e a pressão sistólica da artéria pulmonar. São necessárias análises químicas laboratoriais dos parâmetros de retenção e uma análise da urina (relação albumina/ creatinina urinária, UACR, microscopia, se necessário), bem como uma ecografia dos rins. A ecografia duplex dos rins fornece informações sobre o tamanho e a área de superfície do órgão, a perfusão arterial (índices de resistência), o diâmetro do córtex renal e a relação entre a medula renal e o córtex renal [1]. A congestão venosa renal também pode ser detectada através da determinação do perfil do fluxo venoso intrarrenal utilizando a ultrassonografia duplex [19].

Até à data, não existe consenso quanto à classificação da deterioração da função renal no contexto de uma KRS. Para além da classificação estabelecida pelos critérios “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO), o termo “Worsening Renal Function” (WRF) é descrito principalmente na literatura cardiológica [17,20,21]. Isto deve-se principalmente a diferenças metodológicas na caraterização da função renal no contexto de estudos clínicos sobre insuficiência cardíaca. O consenso comum em ambas as classificações é um aumento da creatinina de 0,3 mg/dl, o que define uma deterioração da função renal. Em princípio, a taxa de filtração glomerular (eGFR) deve ser estimada utilizando a fórmula CKD-Epi, que é o método mais preciso no contexto da insuficiência cardíaca crónica [17].

Terapia

Os principais objectivos da terapêutica com KRS são a descongestão eficaz e completa, o tratamento da doença cardíaca subjacente ou do fator cardíaco desencadeante da descompensação e a instituição ou suplementação de uma terapêutica medicamentosa conforme com as directrizes para a insuficiência cardíaca subjacente [22]. A congestão residual no momento da alta hospitalar leva a um aumento da taxa de re-hospitalização e piora fundamentalmente o prognóstico dos doentes hospitalizados devido a um evento de descompensação [23].

Diuréticos

A retenção de fluidos e a congestão cardiopulmonar são as principais características clínicas dos doentes com IAH e KRS. O tratamento diurético com natriurese eficaz e perda efectiva de líquidos é, por conseguinte, a base essencial do tratamento. O objetivo é conseguir uma melhoria clínica sintomática através da eliminação da congestão pulmonar e da congestão renovenosa [18].

Diuréticos de alça: Os diuréticos de alça (furosemida, torasemida) são utilizados principalmente. Estes inibem o transportador Na+-K+-2Cl–Co na parte ascendente da ansa de Henle, induzem a natriurese e aumentam assim a excreção de NaCl até 30% (24). Os diuréticos de alça têm uma elevada ligação às proteínas e têm de ser segregados no lúmen do túbulo proximal, o que exige uma dosagem adequada [25]. A torasemida tem uma semi-vida mais longa e uma biodisponibilidade oral mais elevada do que a furosemida. Foi efectuada uma comparação direta de ambas as substâncias activas em utilização após tratamento hospitalar devido a descompensação cardíaca no estudo TRANSFORM-HF recentemente publicado [26]. A torasemida não foi superior à furosemida no que respeita ao endpoint primário (mortalidade global) e também no que respeita a rehospitalizações nos primeiros 12 meses. Re. Na aplicação de diuréticos de ansa, são utilizados na rotina clínica tanto um procedimento baseado em bolus como uma administração contínua, por exemplo, controlada pelo perfusor. Os dados do estudo DOSE-AHF não revelaram qualquer vantagem do conceito de bólus em comparação com a administração contínua de diuréticos. No entanto, uma dose elevada de diurético de ansa (2,5 vezes superior à medicação caseira existente ou pelo menos 80 mg de furosemida/dia) foi superior a uma dose inferior em termos de melhoria dos parâmetros clínicos, como a dispneia, a perda de peso e a perda líquida de peso [27].

Bloqueio sequencial do néfron: Um conceito rotineiramente estabelecido na prática clínica diária para aumentar o efeito diurético é a combinação de um diurético de ansa com um diurético tiazídico ou um análogo tiazídico, o que leva a uma inibição do co-transportador sódio-cloreto no túbulo distal. Em particular, uma combinação pode conseguir um aumento significativo da natriurese (e da potassiurese!), o que parece particularmente útil em caso de resistência aos diuréticos de ansa [25]. O estudo CHLOROTIC, recentemente publicado, investigou os efeitos do bloqueio sequencial de nefrónios em doentes com IAH (65% ICFEP, 48% mulheres). A combinação de hidroclorotiazida com furosemida conduziu a uma perda de peso mais significativa à custa de uma deterioração da função renal (aumento da creatinina >0,3 mg/dl) [28].

Avaliação do efeito diurético: A avaliação do efeito diurético é essencial e só pode ser efectuada através da observação de vários parâmetros, como a quantidade de urina (objetivo >100-150 ml/h durante as primeiras 6 horas), a redução do peso corporal, os sinais clínicos de congestão e o valor de NT-pro-BNP ao longo do tratamento. Estudos recentes sugerem também uma avaliação da concentração de sódio na urina nas primeiras horas após a administração de diuréticos i.v. como uma medida direta da reabsorção de sódio alcançada [29,30]. A atual diretriz de insuficiência cardíaca da ESC recomenda a medição do sódio na urina duas horas após a administração de um diurético de ansa intravenoso [22]. Um efeito diurético suficiente é definido por uma concentração de sódio na urina de >50-70 mmol/L (na urina spot) (caixa).

Novos conceitos para o descongestionamento

Acetazolamida: O inibidor da anidrase carbónica acetazolamida inibe a absorção de bicarbonato de sódio no túbulo proximal, o local de maior reabsorção renal de sódio, tanto em condições fisiológicas como no contexto da insuficiência cardíaca. Este conceito diurético, há muito conhecido, ganhou uma nova base científica com o estudo ADVOR [31]. A adição de 500 mg de acetazolamida i.v. a um diurético de ansa i.v. resultou num descongestionamento mais eficaz três dias após a aleatorização (parâmetro primário) e no momento da alta hospitalar, em comparação com o tratamento com placebo em doentes com IAH. Os acontecimentos adversos, em particular os efeitos negativos sobre a função renal, os desequilíbrios electrolíticos ou os episódios de hipotensão, não ocorreram com maior frequência no grupo do medicamento ativo do que no grupo do placebo. Aquando da publicação desta revisão, a acetazolamida está autorizada para o tratamento da insuficiência cardíaca na Suíça e na Áustria, mas não na Alemanha.

Inibidores do SG LT2: Os inibidores do SGLT2 dapagliflozina e empagliflozina melhoram o prognóstico dos doentes com insuficiência cardíaca crónica em todo o espetro da fração de ejeção do ventrículo esquerdo [32], bem como dos doentes com doença renal crónica [33]. Actuam também no túbulo proximal e, ao aumentarem a concentração intratubular de glicose e sódio, provocam glucosúria consecutiva e uma diurese parcialmente induzida osmoticamente [34]. Os efeitos positivos deste grupo de substâncias sobre o volume intravascular e intersticial são discutidos como mecanismos de ação potencialmente relevantes no contexto da insuficiência cardíaca e constituem a justificação para estudos clínicos recentes sobre a sua utilização em doentes com insuficiência cardíaca aguda.

No estudo EMPULSE, controlado por placebo, os doentes que foram hospitalizados devido ao IAH foram tratados com 10 mg de empagliflozina, para além da terapêutica padrão, durante um total de 90 dias na fase hospitalar inicial de recuperação. O objetivo primário (morte por qualquer causa, número de eventos relacionados com a insuficiência cardíaca/tempo até ao primeiro evento, qualidade de vida) foi significativamente reduzido pela empagliflozina [35]. De salientar uma perda de peso significativamente maior com a empagliflozina e uma diminuição mais pronunciada do NT-pro-BNP. Estes efeitos foram acompanhados de uma maior hemoconcentração e de uma melhoria de um índice de congestão clínica pré-definido (dispneia, ortopneia, fadiga) [36]. No que diz respeito aos parâmetros relacionados com a segurança, como a função renal, a cetoacidose ou as infecções genitais, o grupo verum não diferiu do grupo de controlo.

Os mecanismos subjacentes a estes efeitos, ou seja, uma caraterização mais precisa do efeito diurético, não podem ser deduzidos dos dados do estudo. Estudos de intervenção mais pequenos controlados por placebo em doentes com insuficiência cardíaca aguda e crónica mostram efeitos contrastantes no que diz respeito ao mecanismo do efeito diurético dos inibidores SGLT2. Embora não tenha sido detectado qualquer efeito relevante na natriurese com 10 mg de empagliflozina em doentes com IAH no estudo EMPA-RESPONSE AHF [37] e no estudo EMPAG-HF [38], os doentes com IC crónica estável apresentaram um aumento relevante da natriurese com 25 mg (!) de empagliflozina [39]. Foi também demonstrado um aumento da natriurese no estudo DICTATE-AHF apresentado no Congresso de 2023 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), que investigou o efeito do tratamento precoce de doentes com insuficiência cardíaca aguda com o inibidor SGLT2 dapagliflozina. Curiosamente, o estudo falhou por pouco o objetivo primário (“eficácia diurética” = perda de peso (kg)/dose cumulativa de diurético de ansa) e a dapagliflozina não conduziu a um aumento da perda de peso (dados ainda não publicados). Em última análise, ambos os efeitos, um efeito osmótico no decurso do aumento da glucosúria e um aumento da natriurese, são relevantes para o efeito diurético dos inibidores SGLT2. Os resultados do ensaio DAPA ACT HF-TIMI 68 em curso (ClinicalTrials.gov ID NCT04363697), que está a investigar os efeitos da dapagliflozina em doentes com insuficiência cardíaca aguda, deverão ser publicados em 2024.

“Agravamento da função renal” sob terapêutica diurética

Durante a terapia diurética intravenosa intensiva, observa-se frequentemente um aumento dos parâmetros de retenção renal. O início concomitante de bloqueadores do SRAA ou de inibidores do SGLT2 pode também contribuir para uma diminuição da TFGe [17]. Estes são frequentemente flutuantes e não podem ser categorizados de forma definitiva utilizando as classificações habituais no contexto da descompensação cardíaca aguda. Para classificar o fenómeno de deterioração da função renal no contexto da recompensa, é necessário distinguir entre uma “verdadeira” lesão renal intrínseca (tubular, glomerular), como a que pode ocorrer no contexto de uma sépsis ou de mecanismos induzidos por medicamentos, e um pretenso “pseudo agravamento da função renal” [17]. Não é fácil fazer uma separação clara, uma vez que ambos podem basear-se em [40] paralelos. No entanto, a categorização é crucial para o sucesso da terapia e para o prognóstico resultante para o doente, uma vez que uma interpretação incorrecta pode levar a uma redução demasiado precoce ou à interrupção da terapia diurética. A distinção entre lesão tubular e pseudo-WRF não pode ser feita apenas com base nos valores de retenção, mas apenas com base no contexto clínico global. Em particular, a extensão da congestão e o efeito diurético obtido (volume de urina, sódio na urina spot) devem ser registados através de exames clínicos e ecográficos. A determinação dos péptidos natriuréticos, como o NT-pro-BNP, durante o curso clínico do tratamento também fornece informações sobre a extensão da descongestão alcançada. Em princípio, qualquer aumento da creatinina deve ser avaliado no contexto clínico e deve ser feita uma apresentação nefrológica se houver indícios de uma deterioração grave da função renal (duplicação da creatinina sérica ou aumento >3,5 mg/dl, oligo-/anúria com diurese <0,5 ml/kgKG/h em 12 h, proteinúria relevante ou evidência de sedimento urinário ativo) [17].

Vários estudos demonstram que a terapêutica diurética forçada para o tratamento da HIA não provoca lesões tubulares. Uma análise do estudo ROSE-AHF não mostra qualquer correlação entre a WRF (queda da eGFR >20% em 72h) e a expressão de biomarcadores tubulares como a N-acetil-b-d-glucosaminidase, NGAL ou KIM-1 sob terapêutica diurética forçada. A deterioração da função renal não teve qualquer influência na sobrevivência aos 6 meses [41]. Outras análises de grandes ensaios clínicos, como o EVEREST e o ESCAPE, mostram que a deterioração da função renal tem um impacto particularmente negativo no prognóstico se não for possível obter uma recuperação eficaz, ou seja, uma descongestão completa [23,42]. Simplificando, um aumento da creatinina sob terapêutica diurética pode ser classificado como “pseudo-RFR” e, por conseguinte, como “benigno” se for acompanhado de uma descongestão e de uma recompensa suficientes [17].

Resistência aos diuréticos: Se a utilização de diuréticos em doses elevadas não conduzir a uma descongestão clinicamente eficaz, esta situação é designada por resistência aos diuréticos (1,25). Este fenómeno, comum nos doentes com IAH, conduz frequentemente a um prolongamento da hospitalização, aumenta o risco de reinternamento, aumenta o risco de mortalidade e está frequentemente associado a uma deterioração acentuada da função renal [43]. Os factores de risco para a resistência aos diuréticos são a doença renal pré-existente e a terapêutica diurética prolongada [1]. Os mecanismos subjacentes são diversos e vão desde a reabsorção insuficiente (oral), a redução da excreção tubular, o chamado “fenómeno de travagem” (natriurese reduzida sob doses diuréticas repetidas) e a remodelação tubular [24].

Para ultrapassar a resistência aos diuréticos ou se a diurese inicial for insuficiente (concentração de sódio na urina <50-70 mmol/L, volume de urina <100-150 mL/h), a dose do diurético de ansa intravenoso deve ser gradualmente duplicada no âmbito de um procedimento estruturado. Se isto não conduzir a uma diurese suficiente, pode ser combinado um diurético tiazídico para obter um bloqueio sequencial dos néfrons [18]. Esta abordagem por etapas baseia-se nos dados do estudo CARESS-HF, que demonstrou que o aumento da dose de diuréticos de ansa foi eficaz, seguro e não inferior a um procedimento de filtração [44].

Procedimento de substituição renal: Se não for possível obter diurese suficiente, mesmo com diuréticos de dose elevada, deve ser considerada a ultrafiltração ou um procedimento de substituição renal como último recurso [45]. Estão disponíveis dois estudos prospectivos sobre a utilização de ultrafiltração em doentes com insuficiência cardíaca aguda, mas os resultados foram heterogéneos e não sugerem uma recomendação geral para este procedimento [44,46]. Na prática clínica, os procedimentos de substituição renal extracorporal são utilizados principalmente como parte dos cuidados médicos intensivos. Ainda não estão disponíveis estudos aleatórios sobre a utilização específica de procedimentos de substituição renal na insuficiência cardíaca aguda.

Mensagens para levar para casa

• O papel central da insuficiência funcional renal no contexto da
  do KRS na insuficiência cardíaca aguda é a congestão venosa renal.
• Para além do tratamento da doença cardíaca subjacente, uma terapêutica diurética eficaz com o objetivo de descongestionar eficazmente o organismo está na vanguarda do tratamento e tem uma importância decisiva para o prognóstico.
• Um efeito diurético suficiente é definido por uma concentração de sódio na urina >50-70 mmol/L ou por porções de urina de hora a hora >100-150 ml durante as primeiras 6 horas após a administração do diurético.
• Se for possível obter uma descongestão eficaz, uma deterioração da função renal sob terapêutica diurética pode geralmente ser classificada como favorável em termos de prognóstico.
• A combinação de diuréticos de ansa com inibidores do SGLT2 pode potenciar o efeito diurético, pelo que representa um conceito de tratamento sensato.

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