Diferenças na conceção e seu significado para a interpretação

Por que fases de estudo passa uma nova substância ativa antes de chegar à prática clínica? Que diferenças existem entre os desenhos dos ensaios clínicos? Que aspectos são importantes para a interpretação dos resultados? Neste artigo de formação CME, será apresentado o desenvolvimento de desenhos de ensaios clínicos na doença inflamatória intestinal (DII) e será explicado como os parâmetros de avaliação mudam de medições clínicas para dados baseados nos doentes e como os parâmetros de avaliação mistos são compostos por avaliações endoscópicas e baseadas nos doentes.

Por que fases de estudo passa uma nova substância ativa antes de chegar à prática clínica? Quais são as diferenças entre os desenhos dos ensaios clínicos? Que aspectos são importantes para a interpretação dos resultados? Neste artigo de formação CME, é apresentado o desenvolvimento de desenhos de ensaios clínicos na doença inflamatória intestinal (DII) e é explicado como os parâmetros de avaliação mudam de medições clínicas para dados baseados nos doentes e como os parâmetros de avaliação mistos são compostos por avaliações endoscópicas e baseadas nos doentes [1].

Diferentes fases dos estudos clínicos

Existem diferentes fases de ensaios clínicos. A primeira fase – fase 1 – realiza-se com grupos mais pequenos, normalmente com menos de 80 participantes [2]. Por vezes, também com voluntários saudáveis, nos quais as substâncias activas são testadas, especialmente no que diz respeito à segurança e à dosagem. [3,4]O objetivo é avaliar a dosagem, a forma de administração e a segurança.

Uma vez testados estes factores, seguem-se as fases 2a e 2b. Na fase 2a, a prova de conceito é normalmente testada, a fase 2b avalia a eficácia/segurança e determina a dosagem e o procedimento para os ensaios da fase 3 [5]. Na área da doença inflamatória intestinal crónica, a fase 2b é particularmente importante – o objetivo aqui é compreender exatamente qual a dosagem que deve ser elevada e como deve ser administrada para obter a melhor eficácia.

A fase 3 envolve normalmente entre 500 e 1000 doentes. O objetivo desta fase é determinar se a segurança e a eficácia são confirmadas e se são relevantes. Os ensaios de fase 3 estão sujeitos a procedimentos estatísticos rigorosos e a concepções rigorosas que podem conduzir a uma autorização. São geralmente aleatórios e cegos em relação ao placebo [6]. É importante ter a possibilidade de comparar: quer com um placebo quer com outra substância ativa. Ao interpretar os resultados, é também importante verificar se o estudo tinha um plano de análise estatística rigoroso e pré-determinado [6].

A importância do estudo é influenciada pelos parâmetros definidos no início: Na DII, a remissão clínica e a resposta clínica são normalmente os parâmetros primários. Os comparadores activos seleccionados como controlos determinam a importância dos resultados [7,8].

Depois de a substância ativa ter sido autorizada e estar no mercado, segue-se a fase 4, na qual podem ser incluídos e observados um número significativamente maior de doentes (>100 000). Aqui, os parâmetros são definidos de forma menos rigorosa, mas o período de acompanhamento é mais longo. Nesta fase, a atenção centra-se principalmente em outros aspectos de segurança da substância ativa, que, devido à sua raridade, só surgem se estiver disponível um número correspondentemente elevado de doentes no mundo real.

Categorias de desenhos de ensaios clínicos e suas limitações

Os estudos controlados por placebo nem sempre são incontroversos, uma vez que a utilização de um placebo em muitos estudos clínicos parece ser eticamente questionável. Por isso, na DII, os placebos são utilizados durante um curto período de tempo (8–12 semanas de indução) e com um pequeno braço de controlo (2:2:1). Se o doente não apresentar resposta após este período, pode também receber o verum mais tarde. Os grupos de controlo são também desenvolvidos para numerosos estudos (estudos “umbrella/plataforma”).

Depois, tem de encontrar o comparador correto: Em geral, o padrão de cuidados (SOC) ou a escolha de terapias padrão pelos médicos responsáveis pelo tratamento pode determinar a credibilidade dos resultados [8,9]. Sem comparadores adequados, os estudos podem não ser capazes de demonstrar se uma terapêutica experimental é superior à prática prevalecente e/ou conduzir a enviesamentos [10].

Os comparadores activos podem não ser adequados, dependendo, entre outros factores, deste facto:

• onde o estudo foi efectuado – em estudos globais, podem ser utilizados regimes de tratamento mais antigos, menos eficazes ou mais tóxicos [7].
• quando o estudo foi concebido – o SOC na altura do planeamento do estudo pode já não ser o SOC no final do estudo.
• se é utilizada a Melhor Terapia Disponível (MTD) vs. SOC, especialmente se for permitido o cruzamento; isto pode levar a que a MTD seja descontinuada devido à preferência do doente/médico, especialmente em estudos abertos.

Os estudos “head-to-head” permitem uma comparação direta da eficácia e da segurança de dois ou mais tratamentos. No entanto, existem apenas alguns estudos comparativos directos (head-to-head) em que apenas dois medicamentos são comparados e que não permitem tirar conclusões sobre comparações com outras substâncias activas [11]. Outros factores complicadores são as diferenças entre as populações estudadas, os parâmetros, a ocultação (em comparação com os estudos abertos) e os produtos de comparação [11,12].

Os ensaios de fase 3 são normalmente concebidos para demonstrar a superioridade de um novo tratamento em comparação com o SOC. Podem ser realizados para demonstrar que duas intervenções não diferem em nenhuma direção mais do que um valor arbitrário pré-especificado (teste bilateral). É importante conceber o estudo com poder estatístico suficiente, o que requer uma população de amostra maior [6,8,13–15].

Os estudos de não-inferioridade ( NI), por outro lado, são concebidos para demonstrar que um novo tratamento não é menos eficaz do que uma determinada quantidade da intervenção padrão (teste unilateral) . As intervenções testadas são consideradas não-inferiores se a diferença entre os tratamentos estiver dentro de um intervalo de equivalência predefinido. As dimensões das amostras necessárias para provar a NI (e, por conseguinte, os custos do estudo) são muitas vezes tidas em conta na escolha de um desenho de NI, uma vez que podem ser controladas através da fixação da margem de NI em determinados valores. Os estudos de NI devem geralmente ser reservados para avaliar se um tratamento é menos dispendioso, menos tóxico ou menos invasivo do que o SOC (Fig. 1).

As limitações dos estudos de NI incluem a impossibilidade de interpretar os resultados como prova de eficácia, uma vez que não podem distinguir entre um tratamento eficaz e um menos eficaz ou ineficaz. Além disso, pode ocorrer enviesamento se houver pouca adesão no grupo de controlo (em estudos abertos), de modo que o estudo basicamente não tem grupo de comparação para o braço experimental. Dadas as limitações dos estudos de NI, os resultados de eficácia dos estudos de superioridade são, por conseguinte, geralmente mais fáceis de interpretar.

Generalização das populações estudadas a “doentes do mundo real”

Uma vez concluído um estudo, é importante garantir que a substância ativa também é adequada para a população a ser tratada. [10]Um estudo inclui um grupo específico de indivíduos que raramente corresponde à população em geral: os participantes do estudo são normalmente mais jovens e têm menos comorbilidades do que os doentes heterogéneos do mundo real, o que significa que os acontecimentos adversos (EA) ocorrem mais frequentemente nas populações-alvo após a autorização. Com a crescente consciencialização da necessidade de adaptar os resultados dos estudos a doentes reais, a avaliação da generalização, a chamada avaliação da generalização, está a aumentar. As avaliações da generalização podem ser diferenciadas consoante a data em que a avaliação foi efectuada [17]:

• A priori: generalização relacionada com a elegibilidade (ou seja, os critérios de elegibilidade são utilizados principalmente antes do início do estudo), que avalia o grau de representatividade da população estudada em relação à população-alvo.
• A posteriori: generalização baseada na amostra (ou seja, após o estudo), que avalia o grau de representatividade da amostra do estudo (doentes inscritos) em relação à população-alvo.

No entanto, poucos estudos utilizam o método a priori; a maioria dos estudos é concebida de forma a que as preocupações com a generalização só se manifestem após a conclusão do estudo, perdendo-se assim a oportunidade de conceber o estudo para ser aplicável à população-alvo.

A importância da generalização é realçada pela crescente valorização das provas do mundo real (RWE) para apoiar a utilização, os benefícios e os riscos de uma nova terapêutica: as RWE, que dizem respeito à segurança pós-comercialização, são cada vez mais tidas em conta nas decisões regulamentares e na conceção de ensaios clínicos e estudos observacionais [18,19].

A RWE complementa os ensaios aleatórios controlados (RCT), que são experiências cuidadosamente controladas concebidas para testar hipóteses específicas sobre a eficácia e a segurança de novos medicamentos que não reflectem necessariamente a prática clínica atual. Assim, se existir uma substância ativa ou uma classe de medicamentos com uma grande quantidade de dados provenientes de ensaios clínicos, a RWE pode contribuir para o conhecimento sobre a segurança dos doentes e para a avaliação da eficácia comparativa dos medicamentos.

Desenvolvimento de parâmetros clínicos ao longo do tempo

Ao longo do tempo, os parâmetros clínicos também mudaram: por um lado, devido ao desenvolvimento de novas substâncias activas e mecanismos que conduzem a uma melhor cura das doenças, mas também no que diz respeito a uma maior concentração no doente. Os chamados resultados comunicados pelos doentes (PROs) têm este facto em conta. Atualmente, os doentes podem utilizar tablets para introduzir eles próprios os resultados clínicos e contribuir com as suas avaliações.

Muitos estudos continuam a trabalhar com resultados clinicamente relatados, como o CDAI ou a pontuação MAYO, mas cada vez mais estão também a analisar a frequência das fezes e a dor abdominal na doença de Crohn ou a frequência das fezes e o sangue na colite ulcerosa, que se enquadram melhor nos biomarcadores clínicos ou inflamatórios (por exemplo, PCR, fCal). Os Observational Reported Outcomes (geralmente avaliados pelo pessoal de enfermagem) e a evolução endoscópica (como um parâmetro de substituição, não suficiente por si só) também estão incluídos no quadro geral [1]. Os PROs mais importantes na área da DII, como a frequência das fezes, a dor abdominal ou a urgência, são apresentados na Tabela 1.

Por último, há aspectos que são primordialmente importantes para o doente, mas que também desempenham um papel para o médico a longo prazo, como a qualidade de vida. [20]Esta pode ser avaliada através de várias pontuações gerais, mas também de uma pontuação específica, o Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ-32) de 32 itens . Além disso, existem também factores como os aspectos económicos ou financeiros para os quais existem pontuações – são muitos questionários para o doente, mas estes questionários são relevantes para obter uma imagem global mais significativa.

Pontos finais compostos e testes hierárquicos

As limitações relacionam-se principalmente com as pontuações mais antigas, como o CDAI e a MAYO (Quadro 2), que são frequentemente algo subjectivas e não podem ser utilizadas para analisar os parâmetros de forma abrangente. Isto afecta a doença de Crohn ainda mais do que a colite ulcerosa, uma vez que os sintomas da CU são mais fáceis de avaliar.

Os parâmetros compostos, uma combinação de marcadores inflamatórios objectivos com PRO qualificados, são utilizados numa tentativa de reunir a multiplicidade de aspectos diferentes. O objetivo é desenvolver e, em última análise, lançar terapias que sejam simultaneamente eficazes e seguras.

Nalguns estudos, os vários parâmetros são posteriormente testados de forma hierárquica e verificados quanto a erros do tipo I, definindo previamente o chamado parâmetro primário no protocolo do estudo [6,21,22]. Este deve, em última análise, ser positivo ou, pelo menos, mostrar uma diferença para que o estudo seja positivo. Outras análises, os chamados parâmetros secundários, só serão efectuadas se o parâmetro primário for positivo ou mais relevante. Isto resulta numa hierarquia de diferentes análises, subgrupos ou parâmetros, que só podem ser interpretados se o aspeto previamente definido na sequência for positivo (Fig. 2). Se um parâmetro na hierarquia não atingir a significância estatística (fator limitador de nível), não são efectuadas mais estatísticas e todos os parâmetros inferiores na hierarquia não são considerados resultados estatisticamente significativos/positivos.

Existem vários aspectos na conceção dos estudos clínicos que podem acabar por complicar a análise e a interpretação e podem determinar se um estudo tem efetivamente a relevância que gostaria de ter. Estes aspectos incluem o cruzamento de sujeitos entre os grupos de controlo e experimental ou a ocorrência de enviesamento (Quadro 3).

A combinação de um agente biológico e de um imunossupressor provou ser eficaz e segura no tratamento da doença inflamatória crónica do intestino. Um novo conceito terapêutico emergente é o Tratamento Combinado Avançado (TCA) [23], que envolve a combinação de pelo menos dois agentes biológicos ou de um agente biológico e de um medicamento de pequena molécula com diferentes mecanismos de ação para conseguir um controlo ótimo da doença em determinados doentes [24]. A ideia subjacente é a de que a influência simultânea de várias vias de sinalização patogénicas pode proporcionar um benefício aditivo ou, no melhor dos casos, mesmo sinérgico, o que poderia constituir uma opção especialmente para os doentes em que o controlo da doença ainda não pôde ser alcançado apenas com a monoterapia ou que têm doenças inflamatórias imunomediadas concomitantes. Por exemplo, o estudo VEGA de fase 2a demonstrou que a terapêutica de indução combinada com guselkumab e golimumab foi mais eficaz em doentes com colite ulcerosa do que a monoterapia com uma das duas substâncias, sem que isso tenha aumentado as preocupações em termos de segurança [25].

Estudos comparativos

Historicamente, os estudos comparativos no domínio da DII começaram inicialmente com a análise dos esteróides. No final da década de 1970, a sulfassalazina foi comparada com prednisona versus azatioprina versus placebo na doença de Crohn. Em 2010, o SONIC foi o primeiro estudo comparativo em DII que incluiu terapia biológica (infliximab + azatioprina vs. infliximab vs. azatioprina na doença de Crohn) e demonstrou que os anti-TNF em combinação com tiopurinas produziam uma melhoria significativa [26]. Seguiu-se, em 2017, o primeiro estudo comparativo entre um medicamento biológico original e um biossimilar em doentes com DII (infliximab na MC) [27]. Neste caso, em última análise, não é necessário demonstrar muito mais do que o facto de os medicamentos terem o mesmo efeito, uma vez que se destinam a ser utilizados para a mesma indicação.

Atualmente, as comparações directas já estão por vezes incluídas nos estudos de fase 3, na medida em que o estudo de autorização já tem um braço comparativo. Dois exemplos são o estudo SEAVUE [28], em que o adalimumab é comparado com o ustekinumab, e o estudo VARSITY [29], que compara o adalimumab com o vedolizumab.

Nos estudos comparativos, vários aspectos devem ser considerados e tidos em conta, incluindo as influências subjectivas dos investigadores ou a chamada censura, em que as observações dos doentes são removidas, por exemplo, se estes desistirem do seguimento (Resumo 1).

Mensagens para levar para casa

• Os parâmetros na doença inflamatória crónica do intestino mudam rapidamente.
• Os parâmetros compostos estão a ganhar importância: combinação de medições objectivas e PROs (os PROs são mais subjectivos, factores como os parâmetros de inflamação e a endoscopia são mais objectivos).
• Os PRO e os parâmetros modulares flexíveis poderão permitir estudos e aprovações de terapêuticas para a DII que visem outros aspectos da DII para além da inflamação.
• Os estudos clínicos comparativos são importantes para decidir entre diferentes alternativas de tratamento, mas devem ser interpretados com cautela.

Literatura:

1. Thabane L, et al: Um tutorial sobre análises de sensibilidade em ensaios clínicos: o quê, porquê, quando e como. BMC Med Res Method 2013; 13: 92.
2. Juillerat P: Desenhos de Ensaios Clínicos – Como distinguir diferenças e limitações? IBDmatters – Palestra CME; https://medizinonline.com/ibd-matters-clinical-trial-designs
3. FDA: www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research; último acesso: 15/04/2024.
4. NCI: Phases of Clinical Trials. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/what-are-trials/phases; último acesso: 15.04.2024.
5. Le Tourneau C, et al: J Natl Cancer Inst 2009; 101(10): 708-720.
6. Yuan J, et al: J Biopharm Stat 2016; 26(5): 912-923.
7. Ananthakrishnan R, et al: Crit Rev Oncol Hematol 2013; 88: 144-153.
8. Prasad VK: Adv Drug Develop 2019; 17(3): 150-152.
9. ICH: www.fda.gov/media/71349/download; último acesso: 15/04/2024.
10. FDA: www.fda.gov/media/130326/download; último acesso: 15/04/2024.
11. Kim MS, Prasad V.: Cancer 2020; 126(19): 4270-4272.
12. Kim H, et al: Br J Clin Pharmacol 2013; 77(1): 116-121.
13. Karanicolas PJ, et al: Can J Surg 2010; 53(5): 345-348.
14. ICH: www.fda.gov/media/71336/download; último acesso: 15/04/2024.
15. Head SJ, et al: Eur Heart J 2012; 33: 1318-1324.
16. Haslam A, et al: J Natl Compr Canc Netw 2020; 18(2): 161-167.
17. Pouillon, et al: Head-to-head trials in inflammatory bowel disease: past, present and future. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2020; 17: 365-376.
18. He Z, et al: Clin Transl Sci 2020; 0: 1-10.
19. FDA: www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence; último acesso: 15/04/2024.
20. Sherman, et al: N Engl J Med 2016; 375: 2293-2297.
21. Yarlas A, et al: O Questionário da Doença Inflamatória Intestinal em Ensaios Controlados Aleatorizados de Tratamento da Colite Ulcerosa: Revisão Sistemática e Meta-Análise. J Patient Cent Res Rev 2020; 7(2): 189-205; doi: 10.17294/2330-0698.1722.
22. Korn EL, et al: In: Niederhuber JE, et al, eds: Abeloff’s Clinical Oncology, 6th ed. 2020: 296-307.
23. FDA: www.fda.gov/media/102657/download; último acesso: 15/04/2024.
24. Solitano V, et al: Tratamento combinado avançado com agentes biológicos e novos fármacos de pequenas moléculas para a doença inflamatória intestinal. Gastroenterol Hepatol 2023; 19(5): 251-263.
25. Danese S, et al: O futuro do desenvolvimento de medicamentos para a doença inflamatória intestinal: a necessidade de ACT (tratamento combinado avançado). Gut 2022; 71(12): 2380-2387.
26. Feagan BG, et al, VEGA Study Group: Guselkumab plus golimumab combination therapy versus guselkumab or golimumab monotherapy in patients with ulcerative colitis (VEGA): a randomised, double-blind, controlled, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8(4): 307-320.
27. Colombel JF, et al: Infliximab, azatioprina ou terapia combinada para a doença de Crohn. N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395; doi: 10.1056/NEJMoa0904492.
28. Duk Ye B, et al: Eficácia e segurança do biossimilar CT-P13 em comparação com o infliximab de origem em doentes com doença de Crohn ativa: um estudo internacional, aleatório, em dupla ocultação, de fase 3, de não inferioridade. Lancet 2019; 393: 1699-1707.
29. Sands BE, et al: Ustekinumab versus adalimumab para a terapia de indução e manutenção em doentes virgens de tratamento biológico com doença de Crohn moderada a gravemente ativa: um ensaio multicêntrico, aleatório, em dupla ocultação, de grupo paralelo, de fase 3b. Lancet 2022; 399(10342): 2200-2211; doi: 10.1016/S0140-6736(22)00688-2.
30. Sands BE, et al: Vedolizumab versus Adalimumab para Colite Ulcerosa Moderada a Grave. N Engl J Med 2019; 381: 1215-1226; doi: 10.1056/NEJMoa1905725.
31. Zhang J, et al: Enviesamento sistemático entre a revisão central independente e cega e a avaliação local: revisão da literatura e análises de 76 ensaios clínicos aleatorizados de fase III em 45 688 doentes com tumores sólidos avançados. BMJ Open 2018; 8: e017240; doi: 10.1136/bmjopen-2017-017240.
32. FDA: www.fda.gov/media/71195/download; último acesso: 15/04/2024.

HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(7): 4–9