Iponatriemia in ambito ambulatoriale

Negli ultimi due decenni, è diventato sempre più chiaro che anche un’iponatriemia relativamente lieve, senza sintomi evidenti o gravi, è clinicamente rilevante. Comporta disturbi neurocognitivi, instabilità dell’andatura e un aumento del rischio di caduta. L’iponatriemia aumenta anche il rischio di osteoporosi attraverso una maggiore attivazione degli osteoclasti che, insieme al rischio più elevato di cadute, porta ad un aumento del tasso di fratture. Nel complesso, ci sono buoni argomenti per attribuire importanza ai livelli di sodio anche in ambito ambulatoriale.

Negli ultimi due decenni, è diventato sempre più chiaro che anche un’iponatriemia relativamente lieve, senza sintomi evidenti o gravi, è clinicamente rilevante. L’iponatremia porta a disturbi neurocognitivi, talvolta sottili, all’instabilità dell’andatura e a un aumento del rischio di caduta [1,2]. I pazienti con iponatriemia hanno ottenuto risultati peggiori nelle valutazioni geriatriche e la correzione dell’iponatriemia è stata in grado di migliorare le prestazioni [3]. L’iponatriemia aumenta anche il rischio di osteoporosi attraverso una maggiore attivazione degli osteoclasti che, insieme al rischio più elevato di cadute, porta ad un aumento del tasso di fratture. È stata descritta anche un’associazione tra l’iponatriemia e la mortalità a lungo termine, anche in ambito ambulatoriale, sebbene la direzione della causalità non sia stata dimostrata con certezza. Nel complesso, ci sono buoni argomenti per attribuire importanza ai livelli di sodio anche in ambito ambulatoriale e, con le conoscenze adeguate, l’iponatriemia da lieve a moderata può essere gestita bene anche dal medico di base, a parte i casi più specialistici.

Quando e su chi deve essere misurato il sodio?

La determinazione del livello di sodio in ambito ambulatoriale è utile per i sintomi che potrebbero essere causati dall’iponatriemia. Di conseguenza, la misurazione del livello di sodio fa sempre parte del chiarimento di un annebbiamento della coscienza, di un delirio o di una prima crisi epilettica. Naturalmente, queste malattie vengono solitamente trattate in regime di ricovero o in ospedale. Tuttavia, come detto all’inizio, i sintomi possono essere discreti e non specifici, soprattutto nei casi di iponatriemia lieve. La determinazione del sodio ha senso anche nei casi di instabilità dell’andatura, cadute, deficit cognitivi o disturbi della concentrazione, soprattutto nei pazienti anziani. D’altra parte, esistono alcuni fattori di rischio per l’iponatriemia, come alcuni farmaci, malattie tumorali, insufficienza cardiaca e cirrosi epatica, in presenza dei quali sono utili controlli occasionali del sodio, anche in assenza di sintomi.

Cause e chiarimenti sull’iponatriemia

Se viene rilevata un’iponatriemia, è necessario indagare la sua causa, poiché la terapia sarà molto diversa a seconda di questa. Tuttavia, come primo passo pragmatico prima di ulteriori chiarimenti, vale la pena di sospendere i farmaci che possono scatenare l’iponatriemia e che non sono necessariamente indicati. Questi includono principalmente i diuretici tiazidici e alcuni farmaci psicotropi. Se l’iponatriemia non migliora, o se i possibili fattori scatenanti sono farmaci indicati con urgenza, non si può prescindere da alcune considerazioni fisiopatologiche e da ulteriori chiarimenti.

L’iponatriemia non significa una carenza di sodio – di conseguenza, ai pazienti affetti non si deve dire che hanno “troppo poco sale nel corpo”! Questo spesso porta a idee sbagliate e ad approcci terapeutici errati. Il sodio corporeo totale può essere ridotto nell’iponatriemia, mentre l’acqua corporea totale è ridotta in misura minore (iponatriemia ipovolaemica), ma può anche essere normale con un aumento dell’acqua corporea totale (iponatriemia euvolaemica) o addirittura aumentato con un aumento dell’acqua corporea totale (iponatriemia ipervolaemica) (Fig. 1) . Casi particolari sono l’iponatriemia traslocativa e la pseudoiponatriemia. La prima si verifica soprattutto nell’iperglicemia, dove l’acqua che fuoriesce dalle cellule contrasta l’ipertonicità extracellulare indotta dal glucosio. Come nota parentetica, l’alcol e l’urea sono osmoliti inefficaci che passano liberamente attraverso la membrana cellulare e non portano all’iponatriemia traslocativa. L’iponatriemia con intossicazione da alcol simultanea con elevata osmolalità sierica è quindi di solito una vera e propria iponatriemia (ipotonica): l’osmolalità plasmatica è aumentata, ma la tonicità (detta anche osmolalità effettiva) è diminuita. La pseudoiponatriemia è un raro artefatto di laboratorio nell’iperlipidemia grave o nell’iperproteinemia. Può essere rilevato determinando la concentrazione di lipidi e proteine o determinando il sodio nell’analisi dei gas nel sangue, che non è influenzata da questo artefatto. Tuttavia, la pseudoiponatriemia è rara e deve essere ricercata solo se ci sono indicazioni corrispondenti (ad esempio, mieloma multiplo, pancreatite).

La vera iponatriemia (ipotonica) è quindi principalmente un disturbo del bilancio idrico piuttosto che del bilancio del sodio. La domanda cruciale ora è perché i reni trattengono l’acqua. L’ormone centrale nella regolazione della tonicità extracellulare è l’ADH. La secrezione di ADH è regolata da un lato dalla tonicità del plasma e dall’altro dal volume effettivo del sangue arterioso (EABV) attraverso i barorecettori. Lo stimolo del volume ha la priorità: con un’EABV ridotta, l’ADH viene rilasciato nonostante la bassa tonicità del plasma. In questa situazione, oltre all’ADH, si attiva anche il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che porta alla ritenzione di sodio. L’osmolalità dell’urina e il sodio dell’urina (entrambi nell’urina spot, cioè in un campione di urina prelevato in qualsiasi momento) sono utilizzati per la valutazione clinica di questi sistemi ormonali. La prima è <100 mOsm/kg con ADH massimamente soppresso – al contrario, un’osmolalità dell’urina di >100 mOsm/kg indica un ADH non massimamente soppresso, sia a causa di uno stimolo di volume sia a causa di una secrezione ADH inadeguata. Una concentrazione di sodio nelle urine di <30 mmol/l indica un RAAS attivato. Tuttavia, si consiglia cautela in caso di assunzione di diuretici o in caso di danno renale tubulare. In questo caso, il sodio urinario è generalmente di 30 mmol/l anche con una carenza di volume >e quindi non può essere valutato. L’iponatremia ipotonica può essere causata essenzialmente dai seguenti meccanismi, che possono essere differenziati sulla base dei valori di laboratorio sopra citati nelle urine e nella volemia (Fig. 2) [4]:

• R: Polidipsia: aumento massiccio dell’assunzione di acqua che supera la capacità di eliminazione renale. Questo è piuttosto raro, in quanto una persona sana può bere più di dieci litri di acqua al giorno senza sviluppare iponatriemia. Tuttavia, se si beve una grande quantità di acqua in un breve periodo di tempo, questo meccanismo può portare all’iponatriemia.
• B: Aumento dell’assunzione di acqua con contemporanea riduzione dell’assunzione di osmoliti a causa della malnutrizione. In questa situazione, anche con l’urina massimamente diluita, gli osmoliti da espellere non sono sufficienti per espellere abbastanza acqua. Esempi classici sono la potomania da birra (assunzione di calorie sotto forma di alcol, che non genera osmoliti escreti per via renale durante la metabolizzazione) e la sindrome “tè e toast”, che si verifica soprattutto nelle persone anziane malnutrite che consumano poche proteine e tuttavia bevono una quantità relativamente elevata.
• C: EABV ridotta, che stimola il rilascio di ADH. Questo può essere il caso di una vera e propria ipovolemia (perdita di sangue, diarrea, vomito, ecc.) o anche di una cattiva distribuzione del volume nel contesto di insufficienza cardiaca, cirrosi epatica o, raramente, sindrome nefrosica. Questo porta all’ipervolemia e all’edema a causa della congestione venosa e/o della riduzione della pressione oncotica plasmatica, ma allo stesso tempo alla riduzione della perfusione arteriosa.
• D: Sindrome da inadeguata secrezione di ADH (SIADH) o, più recentemente, sindrome da inadeguata antidiuresi (SIAD). La SIADH è una sindrome, non una diagnosi, e può avere una varietà di cause, che di solito possono essere classificate come una delle seguenti: Tumori, malattie polmonari, disturbi del SNC, farmaci o stimoli acuti come nausea, dolore, anestesia. Se non si trova alcun farmaco o altra causa clinicamente provata e la SIADH persiste, dopo aver escluso l’insufficienza del NNR, si devono eseguire l’imaging cerebrale e la tomografia computerizzata del torace, seguiti dall’imaging addominale per cercare le cause menzionate. L’attivazione costitutiva del recettore dell’ADH (recettore V2) è un’altra possibile causa (da qui il nuovo nome SIAD invece di SIADH), ma è estremamente rara e difficilmente svolge un ruolo nella vita quotidiana.
• E: Insufficienza renale grave con ritenzione idrica renale. Secondo l’esperienza clinica, tuttavia, l’insufficienza renale è molto raramente l’unica causa dell’iponatriemia, in quanto il sale e l’acqua vengono solitamente trattenuti allo stesso tempo.

Il diagramma mostrato nella Figura 2 può aiutare a identificare la causa dell’iponatriemia in base a questi meccanismi fisiopatologici, utilizzando i parametri descritti sopra. Oltre a questi parametri di laboratorio, sono importanti l’anamnesi (perdita di liquidi sotto forma di vomito/diarrea? Condizioni cardiache, epatiche, renali preesistenti?) e l’esame clinico (stato di volume?) sono importanti. Per coloro che sono particolarmente interessati, qui vengono citate anche alcune aggiunte e casi speciali:

L’ipervolemia di solito è facile da riconoscere clinicamente. La distinzione tra euvolemia e ipovolemia è più difficile. Se il sodio urinario non può essere utilizzato a causa dell’uso di diuretici, a volte può essere utile la determinazione dell’acido urico: Di solito è normale o elevato nel caso di EABV ridotta e normale o basso nel caso di SIADH. La reazione di ortostatismo dopo un minuto è adatta per la valutazione clinica dello stato di volume: un calo della pressione sanguigna di >20 mmHg e/o un aumento della frequenza del polso di >30% indica ipovolemia.

Un ipotiroidismo spesso citato molto raramente – se non mai – porta all’iponatriemia. D’altra parte, l’insufficienza surrenale può portare all’iponatriemia. Nell’insufficienza primaria (periferica) del NNR, l’ipovolemia si verifica a causa della perdita di sale renale – tuttavia, l’iponatriemia rilevante è piuttosto rara in questo caso. Nell’insufficienza secondaria (centrale) di NNR, si verifica una secrezione inadeguata di ADH attraverso il feedback ipotalamo-ipofisario. Di conseguenza, l’insufficienza secondaria del NNR può essere difficile da distinguere dalla SIADH e la ricerca dell’insufficienza del NNR è quindi parte della chiarificazione della SIADH.

In caso di vomito, l’ipovolemia porta al rilascio di ADH. Allo stesso tempo, si attiva il RAAS, per cui ci si aspetta un basso livello di sodio nelle urine. Tuttavia, questo valore è spesso >30 mmol/l a causa della bicarbonaturia (il bicarbonato viene escreto con il sodio a causa dell’elettroneutralità).

Trattamento dell’iponatriemia in ambito ambulatoriale

Nei casi di iponatriemia grave (<125 mmol/l) con sintomi gravi (convulsioni/coma/instabilità cardiorespiratoria), è indicata una terapia immediata con NaCl al 3% – preferibilmente somministrata in bolo (100-150 ml) [4,5] – sotto stretto monitoraggio, indipendentemente dalla causa. Questa terapia deve avvenire in un ambiente ospedaliero. In tutti gli altri casi, la terapia dipende dal risultato del chiarimento delle cause descritto sopra e spesso può essere effettuata in regime ambulatoriale.

Nel caso della potomania da birra o della sindrome “tè e toast”, oltre a limitare la quantità di birra consumata, è necessario cercare una dieta migliore e più ricca di proteine. In caso di iponatriemia ipovolemica, si devono eliminare le cause (ad esempio, la sospensione dei diuretici; il trattamento della diarrea, ecc. Quest’ultima può essere effettuata mediante infusione di NaCl allo 0,9% o, in ambito ambulatoriale, mediante soluzioni di reidratazione orale contenenti sale o brodo. Attenzione: se l’ipovolemia viene corretta rapidamente, lo stimolo ADH viene rimosso e può verificarsi una rapida autocorrezione. Pertanto, l’infusione di NaCl in ambito ambulatoriale senza un successivo monitoraggio non è raccomandata. In caso di iponatriemia ipervolaemica, è consigliabile o necessaria una restrizione di liquidi. Di norma, la terapia diuretica non deve essere interrotta, altrimenti l’ipervolemia peggiorerà. Tuttavia, qualsiasi restrizione di sale (spesso prescritta per l’insufficienza cardiaca) può essere temporaneamente alleggerita. Naturalmente, il trattamento della malattia cardiaca, epatica o renale sottostante è fondamentale.

Il trattamento della SIADH è spesso il più impegnativo. Come primo passo, i farmaci potenzialmente scatenanti devono essere sospesi, se possibile. Allo stesso tempo o come seconda fase, si raccomanda la restrizione dei liquidi [6]. Come approccio pragmatico, raccomandiamo di limitare inizialmente i fluidi a <1l täglich, die im Verlauf angepasst werden kann (gelockert oder intensiviert). Alternativ kann vorgängig abgeschätzt werden, wie erfolgversprechend eine Flüssigkeitsrestriktion ist: Eine Urin-Osmolalität>500 mOsm/l, un sodio urinario >130 mmol/l o una somma di sodio urinario e potassio urinario superiore al sodio ematico sono stati identificati come indicazioni che è necessaria una restrizione di liquidi molto rigorosa (<0,5 l/die) o che sono necessarie altre misure oltre alla restrizione di liquidi per correggere l’iponatriemia [7]. In questi casi, la strategia successiva che si può tentare è quella di aumentare l’escrezione di osmoliti attraverso l’urina. Questo può anche aumentare l’escrezione di acqua nonostante l’osmolalità dell’urina sia insufficientemente elevata. Questo si può ottenere somministrando cloruro di sodio in combinazione con un diuretico dell’ansa [8] o somministrando urea (15-60 g al giorno) [9,10]. La somministrazione di inibitori SGLT2 che inducono glucosuria è un’elegante opzione più recente, ma è off-label e deve essere esaminata in studi più ampi [11]. Infine, l’antagonista del recettore ADH (V2) tolvaptan è disponibile da diversi anni. Tuttavia, questo trattamento efficace per la SIADH è riservato a casi individuali a causa del suo prezzo estremamente elevato.

La Figura 3 mostra come la determinazione dell’osmolalità dell’urina e del sodio dell’urina e lo schema diagnostico (Figura 2) possano aiutare a scegliere il trattamento corretto per l’iponatriemia.

Conclusione

L’iponatriemia è il disturbo elettrolitico più comune, è rilevante dal punto di vista prognostico e la incontriamo spesso in ambito ambulatoriale. È e rimane complesso – e per una terapia adeguata di solito non possiamo evitare alcuni chiarimenti ulteriori e anche alcune considerazioni fisiopatologiche di base. Spero che questo articolo le abbia dato una migliore comprensione dell’iponatriemia e le abbia anche fornito alcune “ricette” sotto forma di diagrammi.

Messaggi da portare a casa

• Anche un’iponatriemia lieve senza sintomi immediatamente evidenti può avere conseguenze cliniche rilevanti – l’iponatriemia deve quindi essere ricercata in modo specifico in determinate situazioni.
• L’iponatriemia non significa una mancanza di sodio o di sale: più spesso si tratta di un eccesso di acqua.
• Se la causa dell’iponatriemia non è immediatamente evidente, è necessario determinare l’osmolalità dell’urina e la concentrazione di sodio nell’urina spot, oltre alla valutazione clinica dello stato di volume.
• La terapia causale dell’iponatriemia è molto diversa a seconda della sua causa. Vale quindi la pena di fare alcune considerazioni fisiopatologiche e ulteriori chiarimenti.

Letteratura:

1. Rondon-Berrios H, Berl T: Mild Chronic Hyponatremia in the Ambulatory Setting: Significance and Management. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(12): 2268–2278.
2. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, et al.: Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med 2006; 119(1): 71.e1–8.
3. Brinkkoetter PT, Grundmann F, Ghassabeh PJ, et al.: Impact of Resolution of Hyponatremia on Neurocognitive and Motor Performance in Geriatric Patients. Sci Rep 2019; 9(1): 12526.
4. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al.: Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 Suppl 2: i1–i39.
5. Baek SH, Jo YH, Ahn S, et al.: Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia: The SALSA Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2021; 181(1): 81-92.
6. Garrahy A, Galloway I, Hannon AM, et al.: Fluid Restriction Therapy for Chronic SIAD; Results of a Prospective Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105(12).
7. Winzeler B, Lengsfeld S, Nigro N, et al.: Predictors of nonresponse to fluid restriction in hyponatraemia due to the syndrome of inappropriate antidiuresis. J Intern Med 2016; 280(6): 609–617.
8. Krisanapan P, Vongsanim S, Pin-On P, et al.: Efficacy of Furosemide, Oral Sodium Chloride, and Fluid Restriction for Treatment of Syndrome of Inappropriate Antidiuresis (SIAD): An Open-label Randomized Controlled Study (The EFFUSE-FLUID Trial). Am J Kidney Dis 2020; 76(2): 203–212.
9. Lockett J, Berkman KE, Dimeski G, et al.: Urea treatment in fluid restriction-refractory hyponatraemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2019; 90(4): 630–636.
10. Perelló-Camacho E, Pomares-Gómez FJ, López-Penabad L, et al.: Clinical efficacy of urea treatment in syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Sci Rep 2022; 12(1): 10266.
11. Refardt J, Imber C, Nobbenhuis R, et al.: Treatment Effect of the SGLT2 Inhibitor Empagliflozin on Chronic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. J Am Soc Nephrol 2023; 34(2): 322–332.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 14–18