La terapia rallenta il danno epatico

La colangite biliare primaria (PBC) è una malattia epatica cronica e progressiva che di solito colpisce le donne nella seconda metà della vita. Spesso è un reperto accidentale, soprattutto perché più della metà dei casi è asintomatica. Se la fosfatasi alcalina e/o la gammaGT sono elevate, la diagnosi può essere confermata dalla determinazione degli anticorpi anti-mitocondrio. Oltre al trattamento modificante la malattia, è importante anche la gestione dei sintomi.

Al congresso annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL), il dottor Jess Dyson, consulente epatologo presso il Freeman Hospital di Newcastle (Regno Unito) e responsabile del servizio clinico per i pazienti con malattia epatica autoimmune, ha parlato dello stato attuale e delle sfide associate alla colangite biliare primaria (PBC) [1]. La PBC è una malattia epatica autoimmune che colpisce le cellule epiteliali biliari del fegato. Con il progredire della malattia, i microscopici dotti biliari all’interno del fegato vengono distrutti, con conseguente riduzione del flusso biliare o stasi biliare [2]. Questo può portare alla progressiva cicatrizzazione del fegato e infine alla cirrosi epatica [1]. Secondo il Dr. Dyson, il fattore predittivo più importante degli esiti a lungo termine è la misura in cui i valori epatici migliorano con il trattamento farmacologico [1].

Rilevazione degli anticorpi a livello centrale, la biopsia epatica di solito è obsoleta.

Prurito, affaticamento e secchezza della bocca e degli occhi sono i sintomi iniziali più comuni e spesso si sviluppano gradualmente. Nei pazienti asintomatici, la PBC viene diagnosticata per caso quando vengono rilevate anomalie come un aumento della fosfatasi alcalina (AP) e della gamma-glutamiltransferasi (GGT) [3]. La combinazione di anticorpi antimitocondriali o antinucleari specifici per la PBC positivi con AP elevata ha una specificità e una sensibilità superiori al 95% per la diagnosi di PBC, secondo il Dr. Dyson [1]. [4–6]Gli anticorpi antimitocondriali specifici per la malattia si trovano nel >90% dei pazienti con PBC, ma in meno dell’1% dei controlli sani, e sono assenti solo nel <5% dei pazienti con PBC.

Le cause della PBC non sono ancora del tutto chiare, ha spiegato il dottor Dyson, coautore della linea guida britannica per la PBC, la colangite sclerosante primaria e l’epatite autoimmune. Secondo le conoscenze attuali, esistono fattori di rischio genetici e ambientali. Circa il 90% dei pazienti con PBC è di sesso femminile. Non si sa perché gli uomini costituiscano solo una piccola minoranza di pazienti. Potrebbe avere a che fare con i fattori ormonali, in particolare con gli estrogeni. Un fattore di rischio che è stato identificato in alcuni studi è l’infezione ricorrente del tratto urinario, che spesso colpisce le donne. La maggior parte dei pazienti, ma non tutti, ha più di 60 anni al momento della diagnosi. Nei pazienti di età inferiore ai 45 anni, aumenta il rischio di una scarsa risposta alla terapia e della necessità di un trapianto di fegato.

secondo [1]

Se la PBC è sospettata clinicamente senza il rilevamento di anticorpi anti-mitocondriali, gli ANA specifici per la PBC devono essere analizzati utilizzando test di immunofluorescenza su cellule HEp2 che mostrano un modello specifico di punti nucleari o una fluorescenza nucleare ad anello [7]. [8–11]Gli antigeni bersaglio degli ANA specifici per la PBC sono stati identificati come sp100 e gp210, che possono essere testati tramite ELISA. La bilirubina sierica di solito rientra nel range di normalità nelle fasi iniziali; un aumento della bilirubina indica la progressione della malattia e il peggioramento della prognosi [3]. La biopsia epatica non fa più parte della diagnostica di routine, a meno che non ci sia una sospetta sovrapposizione con l’epatite autoimmune [1].

L’ursodiolo come terapia di prima linea è efficace in molti casi.

I farmaci oggi disponibili possono rallentare il danno epatico e talvolta arrestarlo. Il trattamento di prima linea per la PBC è l’acido ursodesossicolico (sinonimo: ursodiolo) al dosaggio di 13-15 mg/kg di peso corporeo al giorno. Questo agente litolitico riduce la proporzione di acidi biliari tossici e stimola il flusso biliare sostituendo l’acido biliare tossico con l’acido ursodesossicolico idrofilo, protettivo delle cellule e atossico. Alle dosi terapeutiche, è una terapia molto efficace per molti pazienti, che migliora i risultati clinici a lungo termine e la sopravvivenza senza trapianto di fegato. [12,13]Ciò è stato dimostrato da diversi studi controllati con placebo e da osservazioni a lungo termine.

Mentre gli studi terapeutici si sono tradizionalmente concentrati sui miglioramenti dei valori epatici nel sangue, i medici e i ricercatori hanno ora riconosciuto l’importanza della qualità della vita [1]. [18]In questo contesto, i ligandi PPAR (Tabella 1) stanno suscitando grande interesse, in quanto gli studi clinici hanno dimostrato una riduzione del prurito come endpoint secondario, misurato da NRS**, VAS^$ o VRS^&. [19]Dopo il trattamento con Seladelpar per un periodo di un anno, sono migliorati anche i disturbi del sonno e la stanchezza.

** NRS = scala di valutazione numerica
^$VAS= scala analogica visiva
^&VRS= scala di valutazione verbale

Si raccomanda di iniziare il trattamento con ursodiolo il prima possibile dopo la diagnosi, poiché un inizio ritardato della terapia può avere effetti sfavorevoli. Una sottopopolazione di pazienti con PBC non mostra una risposta completa all’ursodiolo. La stratificazione del rischio per identificare questi pazienti è fondamentale, ha sottolineato il dottor Dyson [1]. [14]Il Gruppo di Studio Globale sulla PBC è stato in grado di dimostrare che i pazienti con bilirubina inferiore a 1,0 mg/dL e AP inferiore al doppio del valore normale superiore, un anno dopo l’inizio della terapia con ursodiolo, avevano la prognosi migliore in termini di sopravvivenza libera da trapianto di fegato e sopravvivenza globale. [4,14]Il punteggio PBC globale è composto da età, AP, bilirubina, conta piastrinica e albumina e può essere calcolato online per stimare il rischio individuale: www.globalpbc.com

Quali sono le terapie di seconda linea disponibili?

L’acido obeticolico è disponibile come opzione terapeutica alternativa per i pazienti che non rispondono adeguatamente all’ursodiolo o che non lo tollerano. L’acido obeticolico è un agonista del recettore farnesoide X (FXR), che protegge il fegato dagli acidi biliari tossici e stimola il flusso biliare. [15,16]L’acido obeticolico è autorizzato in Svizzera dal 2018 e può essere utilizzato in combinazione con l’ursodiolo o come monoterapia. Gli effetti collaterali indesiderati includono prurito e aumento del colesterolo.

I fibrati possono anche portare a un miglioramento dei sintomi e dei valori epatici nei pazienti per i quali il trattamento con ursodiolo non è efficace. I fibrati – agonisti PPAR-α che si legano al recettore attivato dal perossisoma proliferatore (PPAR)-α – hanno un effetto anticolestatico e alleviano il prurito. In Svizzera, i fibrati sono autorizzati da tempo per il trattamento dei lipidi elevati nel sangue, ma i PBC sono utilizzati off-label. Con le terapie di seconda linea, è importante discutere i benefici attesi in relazione ai rischi potenziali in un team multidisciplinare e con il paziente. Nei pazienti con cirrosi epatica avanzata, entrambe le opzioni terapeutiche possono portare a complicazioni. [17]Nel contesto dell’UE, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha recentemente raccomandato la revoca dell’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio dell’acido obeticolico. Inoltre, con i fibrati, esiste un certo rischio di danno epatico acuto e di disfunzione renale, come ha ricordato il dottor Dyson. Attualmente sono in corso numerose ricerche per ampliare la gamma di trattamenti per la PBC. Oltre al fenofibrato e al bezafibrato come rappresentanti dei fibrati, si stanno studiando anche i principi attivi del gruppo dei non-fibrati con il seladelpar e l’elafibranor (Tabella 1).

Congresso: Congresso EASL 2024

Letteratura:

“Raro ma non dimenticato – Le sfide della convivenza con la PBC”, Dialoghi politici, Congresso EASL, Milano, 5-8 giugno 2024.
Ospedale Universitario di Würzburg: Colangite biliare primaria (PBC) e colangite sclerosante primaria (PSC), www.ukw.de/behandlungszentren/leberzentrum,(ultimo accesso 20/08/2024).
“Colangite biliare primaria”, Tae Hoon Lee, MD, %C3%(ultimo accesso 20/08/2024).
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