Prevenzione delle complicanze macrovascolari – un aggiornamento

La riduzione del rischio di complicanze microvascolari e macrovascolari è un obiettivo terapeutico importante nel diabete. Negli ultimi anni, sono stati immessi sul mercato nuovi farmaci moderni che hanno dimostrato un ulteriore beneficio per quanto riguarda le sequele cardio- e/o cerebrovascolari e/o renali. In particolare, questi includono diversi agenti delle classi degli inibitori SGLT-2 e degli agonisti del recettore GLP-1, nonché un rappresentante degli antagonisti del recettore mineralcorticoide.

C’è un aumento mondiale della prevalenza del diabete mellito, in particolare del diabete di tipo 2. E i dati della Emerging Risk Factors Collaboration mostrano che il diabete, l’ictus e l’infarto possono accorciare significativamente la vita. Gli effetti sono particolarmente gravi quando i pazienti soffrono di due o tre di queste malattie contemporaneamente [1]. Le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari pericolose per la vita si verificano molto più frequentemente nei diabetici che nei non diabetici, ha riferito il Prof. Dr. med. Oliver Schnell del Gruppo di Ricerca Diabetes e.V. presso l’Helmholtz Zentrum di Monaco [2].

I dati attuali dimostrano che: I diabetici sono un gruppo a rischio

Fino a tre quarti dei pazienti diabetici alla fine muoiono per infarto miocardico o ictus [3]. E per quanto riguarda l’insufficienza cardiaca o la malattia renale, tra l’altro, un ampio studio di coorte multinazionale su diabetici senza malattie cardiovascolari o renali inizialmente note mostra che i tassi di incidenza sono superiori alla media rispetto alla popolazione generale [2]. Ci sono stati grandi progressi nelle aree della prevenzione e del trattamento. “Ma rimane comunque la sfida che queste complicanze sono molto più comuni nella popolazione di persone con diabete rispetto alle persone senza diabete”, ha sottolineato il relatore [2].

Gli esperti raccomandano una strategia terapeutica multifattoriale

Secondo le attuali conoscenze, l’approccio più efficace per prevenire le complicanze macrovascolari è una riduzione multifattoriale dei fattori di rischio. Oltre al controllo glicemico, al trattamento dell’ipertensione e alla gestione dei lipidi, sono inclusi anche i fattori legati allo stile di vita, come la dieta, l’esercizio fisico e la cessazione del fumo. Per quanto riguarda gli interventi farmacologici, i dati di diversi grandi studi sugli esiti cardiovascolari (CVOT) mostrano che alcuni agenti antidiabetici sono associati a un minor rischio di eventi cardiovascolari gravi, come infarto del miocardio e ictus [4]. Inoltre, diversi farmaci moderni hanno dimostrato effetti nefroprotettivi.

Il beneficio aggiunto degli inibitori SGLT-2 e del GLP-1-RA è basato sull’evidenza.

Nello studio randomizzato DELIVER – uno dei grandi studi sugli endpoint cardiovascolari – l’inibitore SGLT-2 dapagliflozin ha dimostrato di avere effetti cardioprotettivi sia nei diabetici che nei non diabetici. Il trattamento con dapagliflozin ha ridotto significativamente il rischio di morte cardiovascolare o di peggioramento clinico dell’insufficienza cardiaca (endpoint primario composito) del 18% rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza cardiaca con una LVEF >del 40% [5]. “La differenza nell’endpoint combinato è stata determinata dal peggioramento meno frequente dell’insufficienza cardiaca”, ha spiegato il Prof. Schnell. Una meta-analisi basata sui dati degli studi DAPA-HF (nell’HFrEF) e DELIVER (nell’HFmrEF e nell’HFpEF) su un totale di 11 007 pazienti ha confermato l’efficacia prognostica di dapagliflozin in un’ampia gamma di LVEF (≤40% e >40%) [6]. L’estrapolazione dei risultati dello studio DELIVER (n=6263) ha mostrato che in un paziente di 65 anni trattato con dapagliflozin, il tempo di sopravvivenza mediano senza il verificarsi dell’endpoint primario era di 12,1 anni, rispetto ai 9,7 anni con il placebo [7]. Ciò corrisponde a un guadagno nella sopravvivenza libera da eventi di 2,3 anni (p=0,002) (Fig. 1). Se un paziente ha 55 anni al basale, la sopravvivenza libera da eventi stimata è di 11,8 anni con dapagliflozin rispetto a 9,8 anni con placebo (p=0,14).

In una meta-analisi di studi cardiovascolari (CVOT), il GLP-1-RA ha ridotto il numero di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) del 14% (HR=0,86; 95% CI: 0,79-0,94; p=0,006) rispetto al placebo in pazienti con e senza malattia cardiovascolare preesistente [8]. La Figura 2 mostra un confronto dei CVOT inclusi nella meta-analisi [8]. Inoltre, il GLP-1-RA ha ridotto il rischio di mortalità cardiovascolare del 13% (p=0,016), di ictus non fatale del 16% (p=0,007), di ospedalizzazione correlata all’insufficienza cardiaca del 10% (p=0,023), di mortalità per tutte le cause del 12% (p=0,012) e di endpoint renale composito del 17% (p=0,012) [8].

Protezione cardiorenale nei pazienti con CKD: Dati su empagliflozin e finerenone

Nei pazienti con malattia renale cronica, nonostante le terapie efficaci come il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), esiste ancora un rischio significativo di danno renale che progredisce fino all’insufficienza renale in fase terminale. I dati attuali sull’inibitore SGLT-2 empagliflozin e sull’antagonista non steroideo del recettore mineralcorticoide (MRA) finerenone dimostrano effetti nefro e cardioprotettivi basati su prove.

Nello studio EMPA-KIDNEY, l’uso dell’inibitore SGLT-2 empagliflozin ha arrestato con successo la progressione della malattia renale e ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari sia nei diabetici che nei non diabetici (il 46% della popolazione dello studio aveva il diabete) [9]. L’endpoint primario dello studio EMPA-KIDNEY era la progressione della malattia renale (ESRD, morte renale, declino sostenuto dell’eGFR a <10 ml/min/1.73^m2 o declino dell’eGFR ≥40%) e la morte cardiovascolare. Durante il follow-up dello studio (mediana di due anni), gli eventi di questo endpoint combinato hanno interessato il 13,1% nel gruppo empagliflozin e il 16,9% nel gruppo placebo. La differenza corrisponde a una riduzione significativa del rischio relativo del 28% a favore di empagliflozin (hazard ratio: 0,72; 95% CI: 0,64-0,82; p<0,001) [9]. I pazienti renali con e senza diabete di tipo 2 hanno tratto lo stesso beneficio dalla terapia con empagliflozin.

Nello studio FIDELITY, un’analisi pooled prespecificata degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, il finerenone ha migliorato gli esiti cardiorenali nei diabetici di tipo 2 che avevano un rapporto albumina urinaria/creatinina di 30-5000 mg/g e un eGFR di 25 ml/min per 1,73^{m2 o superiore} e che erano trattati contemporaneamente con inibitori del RAAS [10,11].

Congresso: Diabetologie grenzenlos

Letteratura:

1. Di Angelantonio E, et al.: Emerging Risk Factors Collaboration: Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA 2015; 314(1): 52–60.
2. «Diabetesassoziierte mikro- und makrovaskuläre Folgeerkrankungen: Update 2023», Prof. Dr. Oliver Schnell, Diabetologie grenzenlos, 03.02.2023.
3. Tschöpe D, Ringelstein EB, Motz W: Diabetes mellitus – Herzerkrankungen – Schlaganfall, www.stiftung-dhd.de, (letzter Abruf 21.02.2023)
4. Einarson TR, et al.: Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol 2018; 17(1): 83.
5. Solomon SD, et al.: Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022; 387: 1089–1098.
6. Jhund PS, et al.: Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med 2022; 28: 1956–1964.
7. Vaduganathan M, et al.: Estimated Long-Term Benefit of Dapagliflozin in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2022; 80(19): 1775–1784.
8. Giugliano D, et al.: GLP-1 receptor agonists and cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis of eight CVOTs. Cardiovasc Diabetol 2021; 20(1): 189.
9. Herrington WG, et al.: Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2023; 388(2): 117–127.
10. Agarwal R, et al.: Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J 2022; 43(6): 474–484.
11. Bakris GL, et al.: A prespecified exploratory analysis from FIDELITY examined finerenone use and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. Kidney Int 2023; 103(1): 196–206.
12. Birkeland KI, et al.: Manifestation von Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes und die hiermit assoziierten Mortalitätsrisiken: eine grosse multinationale Kohortenstudie. Diabetes Stoffw Herz 2021; 30: 9–20.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(3): 20–21