Riduzione del colesterolo LDL in aggiunta alle statine

Per prevenire l’arteriosclerosi e i rischi associati, si raccomanda un trattamento coerente dei fattori di rischio cardiovascolare – questo include, in particolare, la riduzione dei livelli elevati di colesterolo LDL. Oltre alla modifica dello stile di vita e alle statine, è possibile scegliere tra un’ampia gamma di nuovi farmaci per la riduzione dei lipidi, tra cui l’ezetimibe, gli inibitori PCSK9 e l’acido bempedoico. Queste possono essere considerate come terapie combinate, in base alla valutazione individuale dei rischi e dei benefici.

La dislipidemia è comune nelle persone con diabete di tipo 2 e, come l’ipertensione, il fumo e l’obesità, contribuisce in modo significativo al rischio (cardio)vascolare [1]. La migliore prevenzione delle alterazioni aterosclerotiche consiste nel trattare o evitare questi rischi. Il beneficio preventivo è ancora maggiore se si riesce a ridurre un fattore di rischio in una fase precoce, ha spiegato la Dr. med. Anja Vogt, medico senior presso la Clinica Medica e il Policlinico dell’Ospedale dell’Università di Monaco [2]. La riduzione del colesterolo LDL svolge un ruolo importante in questo senso [3]. Se il colesterolo LDL (“Low Density Lipoprotein”) circola troppo nel sangue, si deposita nelle pareti dei vasi, causando l’aterosclerosi. Se i livelli di LDL sono solo leggermente elevati, un cambiamento nelle abitudini alimentari e di esercizio fisico può essere sufficiente per ridurre il rischio. Tuttavia, in caso di valori molto elevati o se le misure dello stile di vita non sono sufficienti, è necessario somministrare una terapia farmacologica [3].

Linee guida ESC/EAS: valori target di LDL-C adattati al rischio

Uno studio precedente ha dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL di 1 mmol/l (39 mg/dl) con la terapia con statine ha ridotto il tasso di eventi cardiovascolari (ictus, infarto) di circa il 20% [3,4]. Inoltre, una recente analisi congiunta di grandi studi sui lipidi degli ultimi tre decenni mostra che la riduzione del colesterolo LDL ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari [5]. Le attuali linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) e della Società Europea di Aterosclerosi (EAS) raccomandano di adattare i valori target specifici di LDL al profilo di rischio cardiovascolare dei pazienti [6]. Nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto, si deve ottenere una riduzione dell’LDL-C dal basale di almeno il 50%. Secondo l’ESC/EAS, i pazienti con diabete senza danno agli organi terminali e una durata della malattia di ≥10 anni o un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo sono classificati come ad alto rischio, mentre i pazienti con diabete di tipo 2 di lunga durata con danno agli organi terminali e ≥3 fattori di rischio principali sono classificati come a rischio molto elevato, analogamente ai pazienti con malattia vascolare aterosclerotica (CHD, pAVD).

Concetto “Treat to target”: utilizzare i moderni agenti lipidizzanti

La terapia con statine è raccomandata come farmaco iniziale per ridurre l’LDL-C. Lo stato lipidico deve essere controllato al più tardi dopo tre mesi [7]. Se i livelli mirati di colesterolo LDL non vengono raggiunti con la sola terapia con statine, si possono prendere in considerazione le terapie combinate con i nuovi agenti che abbassano i lipidi (Fig. 1) .

L’ezetimibe induce effetti di riduzione dei lipidi inibendo il trasporto dei lipidi dall’intestino al sangue, legandosi alla proteina di trasporto NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like). Nello studio IMPROVE-IT, la simvastatina 40 mg/die più ezetimibe 10 mg/die ha ottenuto una riduzione di quasi il 23% dell’LDL-C rispetto alla simvastatina 40 mg/die, associata a una riduzione degli eventi cardiovascolari di circa il 6% e ben tollerata [8].

Evolocumab è un anticorpo monoclonale del gruppo degli inibitori di PCSK9. Lo studio FOURIER ha dimostrato una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari. Questo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato ha incluso 27.564 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e livelli di LDL-C ≥1,8 mmol/l, trattati con statine. I partecipanti hanno ricevuto evolocumab (140 mg ogni 2 settimane o 420 mg al mese) o un placebo equivalente come iniezione sottocutanea. Dopo 48 settimane, la riduzione percentuale media del colesterolo LDL con evolocumab è stata del 59% (da un basale medio di 2,4 mmol/l a 0,78 mmol/l), rendendo l’inibitore PCSK9 significativamente superiore al placebo (p<0,001) [9]. Il rischio per l’endpoint primario – un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ricovero in ospedale per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica – è stato significativamente ridotto dal trattamento con evolocumab (hazard ratio [HR]0,85; 95% CI: 0,79-0,92; p<0,001) e anche in termini di riduzione del rischio per il principale endpoint secondario, il braccio evolocumab si è dimostrato significativamente superiore al placebo (HR 0,80; 95% CI: 0,73-0,88; p<0,001) [9]. Non ci sono state differenze significative negli eventi avversi tra i bracci di studio.

Inclisiran è un preparato di RNA “piccolo interferente” che causa l’inattivazione della traduzione dell’mRNA di PCSK9 nella proteina associata. Quindi, l’includeisiran inibisce la produzione epatica di PCSK9. Negli studi ORION-10 e ORION-11, l’uso di questo principio attivo innovativo nei pazienti con malattia aterosclerotica sottostante e/o ipercolesterolemia familiare eterozigote ha portato a una riduzione dell’LDL-C di circa il 50% e a una tollerabilità molto buona [11].

L’acido bempedoico è anche uno dei più recenti agenti di riduzione dei lipidi. Il metabolita attivo dell’acido bempedoico inibisce l’enzima ATP citrato liasi, che è coinvolto nella biosintesi del colesterolo nel fegato. Lo studio CLEAR-HARMONY ha dimostrato una riduzione del colesterolo LDL di circa il 18% nei pazienti con malattia aterosclerotica sottostante e/o ipercolisterinemia familiare eterozigote che stavano già ricevendo una statina e avevano livelli basali di LDL-C ≥70 mg/dL. In uno studio osservazionale su pazienti con ipercolesterolemia e alto rischio cardiovascolare con la dose massima tollerata di statine, l’ezetimibe come trattamento aggiuntivo ha determinato una riduzione aggiuntiva del 23% dell’LDL-C, l’acido bempedoico come trattamento aggiuntivo ha determinato una riduzione aggiuntiva del 17% e con la combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe è stata ottenuta una riduzione del 36%. (Fig. 2) [10].

Congresso: Diabetologie grenzenlos

Letteratura:

1. Gesellschaft (DDG) e diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe (ndr), pubblicato in occasione della Giornata Mondiale del Diabete il 14.11.2022.
2. «Diabetes mellitus und Fettstoffwechselerkrankungen: Update 2023», Dr. med. Anja Vogt, Diabetologie grenzenlos, 03.02.2023.
3. «LDL-Cholesterin-Senkung zur Sekundärprävention von Schlaganfällen», DGN, 11.05.2022.
4. Baigent C, et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366 (9493): 1267–1278.
5. Landmesser U, et al.: 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018; 39 (14): 1131–1143.
6. Mach F, et al.: ESC Scientific Document Group. 2019ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111–188.
7. «Behandlungsleitfaden Lipidmanagement», Diabetologen Hessen eG, Status, 08.04.2022.
8. Cannon CP, et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. NEJM 2015; 372: 2387–2397.
9. Sabatine MS, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM 2017; 376(18): 1713–1722.
10. Ballantyne CM, et al.: Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol2020; 27(6): 593–603.
11. Ray KK, et al.: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. NEJM 2020;
    382: 1507–1519.
12. Ference BA, et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 8(32): 2459–2472.
13. Rosemann A, et al.: Hyperlipidämie. Medix Guideline, zuletzt geändert: 01/2022.
14. Ray KK, et al.: Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM 2019; 380(11): 1022–1032.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(3): 22–24