Semaglutide e liraglutide nel diabete di tipo 2: efficaci e sicuri con e senza SGLT-2-i

Sulla base delle evidenze empiriche, le società professionali raccomandano una combinazione precoce di metformina con un inibitore SGLT-2 o un agonista del recettore GLP-1 nei diabetici di tipo 2. Sempre più spesso si ricorre anche all’applicazione combinata di queste due ultime classi di principi attivi. In un’analisi post hoc dello studio SUSTAIN-10, presentata di recente, sono state fornite nuove prove di efficacia e sicurezza per questa strategia terapeutica.

Secondo le raccomandazioni delle linee guida internazionali, la terapia ottimale per il diabete di tipo 2 dovrebbe essere orientata verso i fattori di rischio cardiovascolare e renale [1,2]. Sia gli inibitori SGLT-2 (SGLT-2-i) che gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) mostrano notevoli benefici metabolici e cardiorenali, anche se questi si realizzano attraverso meccanismi d’azione diversi [3]. Le attuali linee guida terapeutiche della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED) raccomandano di utilizzare una di queste classi di farmaci in combinazione con la metformina in una fase iniziale e di combinarla con l’altra classe se non è possibile ottenere una riduzione del valore di HbA1c al livello desiderato in misura sufficiente [4]. Questo è congruente con il consenso ADA/EASD e con le nuove linee guida ESC sulla riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici, soprattutto perché la maggior parte dei diabetici di tipo 2 rientra nella categoria ad alto rischio [5–7].

Per quanto riguarda l’uso combinato di GLP-1-RA e SGLT-2-i nella pratica clinica, i dati sulla sicurezza e sull’efficacia di queste due classi di farmaci forniscono una guida preziosa per le decisioni terapeutiche. Nello studio SUSTAIN-9, gli adulti con diabete di tipo 2 che avevano un’HbA1c del 7,0-10,0% nonostante almeno 90 giorni di terapia con un inibitore SGLT-2 sono stati randomizzati a semaglutide (s.c.) 1,0 mg una volta alla settimana o a placebo come add-on* [8]. 216 dei pazienti (71,5%) sono stati trattati in aggiunta con la metformina e 39 (12,9%) hanno ricevuto le sulfoniluree. A 30 settimane dal basale, i pazienti trattati con semaglutide come add-on hanno mostrato riduzioni significativamente maggiori dei livelli di HbA1c rispetto al gruppo placebo (differenza di trattamento stimata -1,42% [95% KI –1,61 bis –1,24]**). Lo stesso schema è stato trovato per il peso corporeo (-3,81 kg [da -4,70 a -2,93]) (p<0,0001 in ogni caso).

* secondo uno schema di escalation della dose di 0,25 mg di semaglutide o placebo per 4 settimane e 0,50 mg di semaglutide o placebo per 4 settimane.
** -15,55 mmol/mol [-17,54 a -13,56]

Nuovi dati sull’uso combinato di GLP-1-RA e SGLT-2-i

Lo studio SUSTAIN-10 ha analizzato l’efficacia e la sicurezza dei farmaci GLP-1 RA semaglutide (s.c.) e liraglutide (s.c.) nei pazienti con diabete di tipo 2 [9]. Matthew Capehorn, MD, Rotherham (Regno Unito), ha presentato alla Riunione annuale dell’EASD di quest’anno i risultati di un’analisi post-hoc che ha valutato i risultati clinici a seconda che il GLP-1-RA fosse usato come monoterapia o in combinazione con un inibitore SGLT-2 [10,11]. I risultati di questa analisi post-hoc indicano che la combinazione di GLP-1-RA e SGLT-2-i è associata a ulteriori riduzioni dei livelli di HbA1c, del peso corporeo e della pressione sanguigna sistolica, senza la comparsa di ulteriori segnali di sicurezza.

Sono stati valutati gli effetti del trattamento di semaglutide somministrato per via sottocutanea 1,0 mg (1×/settimana) o di liraglutide 1,2 mg (1×/d) su HbA1c e peso corporeo in pazienti senza inibitore SGLT-2 (n=435) rispetto a quelli con inibitore SGLT-2 (n=142) al basale. La percentuale di coloro che ricevevano metformina al basale era simile in entrambi i bracci di trattamento (97,2% e 94,0% con SGLT-2-i e 93,2% e 91,3% senza SGLT-2-i, rispettivamente). Questo vale anche per le sulfoniluree; le proporzioni corrispondenti erano rispettivamente 50,7% e 51,4% senza SGLT-2i e 35,6% e 31,9% con SGLT-2-i.

Indipendentemente dall’uso di SGLT-2-i al basale, alla settimana 30, semaglutide 1,0 mg e liraglutide 1,2 mg porta a una riduzione dell’HbA_{Valori 1c}(senza SGLT-2-i: 1,8% punti e 1,1% punti, rispettivamente; con SGLT-2i: 1,6% punti e 0,7% punti, rispettivamente) (Fig. 1). C’è stato anche un miglioramento in entrambi i gruppi in termini di peso corporeo (riduzione del peso senza SGLT-2-i: 5,9 e 2,2 kg rispettivamente con SGLT-2-i 5,3 kg e 1,1 kg) e la pressione arteriosa sistolica (senza SGLT-2 inibitore: 5,2 e 3,6 mmHg, con SGLT-2-i 2,4 mmHg e 3,2 mmHg).

Non sono stati registrati segnali di sicurezza inattesi nei pazienti che ricevevano sia GLP-1-RA che SGLT-2-i. (Tab. 1). Il tasso di interruzione precoce del trattamento a causa degli effetti collaterali si è rivelato relativamente basso, sia nei soggetti trattati con semaglutide 1,0 mg, così come quelli con liraglutide 1,2 mg trattati, indipendentemente dall’uso o meno di un inibitore SGLT-2 (senza SGLT-2i: 13,4% e 6,4%, rispettivamente; con SGLT-2-i 5,5% e 7,2%, rispettivamente).

Congresso: Riunione annuale EASD 2021

Letteratura:

American Diabetes Association : Approcci farmacologici al trattamento glicemico: Standard di assistenza medica nel diabete-2021. Diabetes Care 2021; 44(Suppl 1): S111-S124. doi: 10.2337/dc21-S009.
Raccomandazioni pratiche della Società Tedesca di Diabetologia: Terapia del diabete di tipo 2. Versione aggiornata, ottobre 2020, Diabetologia e Metabolismo 15 (Suppl. 1)
Koufakis T, et al.: Opzioni di trattamento dopo la metformina in popolazioni con diabete di tipo 2 in prevenzione primaria: qual è la strada giusta da percorrere? Expert Review of Clinical Pharmacology 2021; 14(10), https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1942843
Lehmann R, et al. Raccomandazioni svizzere della Società di Endocrinologia e Diabetologia (SGED/SSED) per il trattamento del diabete di tipo 2, www.sgedssed.ch (ultimo accesso 02.11.2021).
Davies MJ, et al: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2, 2018. Un rapporto di consenso dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): 2669-2701.
Mach F, et al.: Linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie: modifica dei lipidi per ridurre il rischio cardiovascolare. Linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie: modifica dei lipidi per ridurre il rischio cardiovascolare. Eur Heart J 2020;41(1): 111-188.
Cosentino F, et al: Linee guida ESC 2019 su diabete, pre-diabete e malattie cardiovascolari sviluppate in collaborazione con l’EASD. Eur Heart J 2020; 41(2): 255-323.
Zinman B, et al: Semaglutide una volta alla settimana come aggiunta alla terapia con inibitori SGLT-2 nel diabete di tipo 2 (SUSTAIN 9): uno studio randomizzato, controllato con placebo. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5): 356-367.
Capehorn MS, et al: Efficacia e sicurezza di semaglutide 1.0 mg una volta alla settimana rispetto a liraglutide 1.2 mg una volta al giorno come aggiunta a 1-3 farmaci antidiabetici orali in soggetti con diabete di tipo 2 (SUSTAIN 10). Diabetes Metab 2020; 46(2): 100-109.
Capehorn M: Efficacia e sicurezza dei GLP-1RA con o senza SGLT-2i al basale: analisi post hoc dello studio SUSTAIN 10, 57° Meeting annuale EASD dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete. Diabetologia 2021; 64: 1-380.
Capehorn M: Efficacia e sicurezza del GLP-1Ras con o senza SGLT-2i al basale: analisi post hoc dello studio SUSTAIN 10. OP 04 Agonismo del recettore GLP-1: dose più elevata, terapia combinata o entrambe? Riunione annuale dell’EASD, 28.09.2021.