Terapia inalatoria - una panoramica

La terapia inalatoria per la BPCO dipende dai sintomi e dalla frequenza delle esacerbazioni. La terapia di base per la BPCO si basa sui broncodilatatori a lunga durata d’azione. I corticosteroidi per via inalatoria vengono utilizzati solo in determinate condizioni.

La BPCO è una delle malattie più comuni nella popolazione generale, per la Svizzera la prevalenza è del 7%, nella medicina generale dal 5,6% al 7% [1–3]. La malattia è caratterizzata dall’ostruzione cronica e dall’infiammazione delle piccole vie aeree, con successivo rimodellamento fibrotico e sviluppo di enfisema. La BPCO è associata a una crescente morbilità e mortalità [4,5]. Uno dei pilastri del trattamento della BPCO è la terapia inalatoria, che riduce i sintomi, la frequenza e la gravità delle esacerbazioni e migliora la capacità di esercizio e la qualità della vita. Tuttavia, finora è stata dimostrata un’influenza sulla mortalità solo nelle analisi post-hoc [6]. Negli ultimi anni, da un lato, sono stati immessi sul mercato molti nuovi principi attivi con i relativi nuovi dispositivi di inalazione e, dall’altro, le raccomandazioni per l’uso appropriato alla fase della terapia inalatoria sono cambiate radicalmente. Gli inalanti possono essere suddivisi in tre classi di sostanze e due gruppi a seconda del meccanismo d’azione (tab. 1).

Broncodilatatori

I broncodilatatori determinano un miglioramento della funzione polmonare e la riduzione dell’iperinflazione dinamica, portando così a un aumento delle prestazioni. I broncodilatatori a breve durata d’azione (durata d’azione di 4-6 ore a seconda del preparato) sono utilizzati in particolare come inalazione umida, soprattutto nel contesto delle esacerbazioni della BPCO o nelle malattie concomitanti come le bronchiectasie. Inoltre, sono spesso prescritti come farmaci per alleviare i sintomi su richiesta. I broncodilatatori a lunga durata d’azione (durata d’azione 12-24 ore, a seconda del preparato) sono solitamente utilizzati nel trattamento a lungo termine della BPCO (tab. 2).

Beta(β)-2-mimetici: Gli agenti di questa classe di sostanze si legano ai recettori β-2 adrenergici, aumentano la concentrazione intracellulare di cAMP e provocano un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, che contrasta la broncocostrizione cronica. Il meccanismo d’azione adrenergico spiega anche gli effetti collaterali più comuni: tachicardia a riposo e tremore. L’ipokaliemia, causata da uno spostamento del potassio a livello intracellulare, può essere aggravata dall’assunzione contemporanea di diuretici tiazidici e portare ad aritmie cardiache [7]. Una meta-analisi ha associato un profilo di rischio cardiovascolare aumentato (ischemia miocardica, insufficienza cardiaca scompensata, aritmie, morte cardiaca improvvisa) ai β-2-mimetici [8]. L’espressione dei recettori β-2 nelle cellule muscolari cardiache, così come la suddetta ipokaliemia, potrebbero svolgere un ruolo; il meccanismo esatto rimane poco chiaro. Tuttavia, numerosi studi condotti negli ultimi anni con tutti i β-2-mimetici approvati per il trattamento della BPCO non hanno potuto dimostrare questa osservazione [9–13], per cui gli attuali β-2-mimetici non dovrebbero essere negati ai pazienti con malattie cardiovascolari note. Un’altra preoccupazione dovuta alle potenziali interazioni è l’uso concomitante con i β-bloccanti, che sono meno comunemente prescritti nei pazienti con BPCO e malattie cardiovascolari, nonostante siano indicati [14]. Tuttavia, i β-bloccanti cardioselettivi (metoprololo, bisoprololo e nebivololo) non hanno alcun effetto sull’effetto terapeutico dei β-2-mimetici per via inalatoria [15], pertanto sono ancora raccomandati nel trattamento dell’insufficienza cardiaca o dopo l’infarto del miocardio anche nei pazienti con BPCO [14].

Anticolinergici: la seconda classe di sostanze con effetto broncodilatatore sono gli anticolinergici, che agiscono bloccando il recettore M3 dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce dei bronchi. La secchezza delle fauci è l’effetto collaterale più comune. La ritenzione urinaria è stata riportata in letteratura come un effetto collaterale clinicamente rilevante con l’uso di anticolinergici sia a breve che a lunga durata d’azione negli uomini [16]. Ciò riguarda in particolare i pazienti con iperplasia prostatica benigna o sintomi del tratto urinario inferiore. La monoterapia non è controindicata nonostante la presenza di questi fattori di rischio, ma i pazienti devono essere avvertiti del rischio di ritenzione urinaria. La terapia concomitante (SAMA+LAMA) aumenta inoltre il rischio di ritenzione urinaria in questo gruppo di pazienti e deve essere evitata [17].

Terapia combinata: la terapia combinata con un β-2-mimetico a lunga durata d’azione e un anticolinergico a lunga durata d’azione (LABA+LAMA) porta a un miglioramento sinergico della funzione polmonare e della qualità di vita, nonché a una riduzione della frequenza delle esacerbazioni rispetto alla monoterapia [18–21]. La terapia combinata è raccomandata per i pazienti con sintomi persistenti nonostante la monoterapia o per la profilassi delle esacerbazioni (vedere sotto). Attualmente, sono approvate diverse combinazioni di principi attivi con diversi dispositivi di inalazione (tab. 2).

Corticosteroidi per via inalatoria

L’uso di corticosteroidi per via inalatoria ha lo scopo di trattare l’infiammazione cronica delle piccole vie aeree. Tuttavia, i corticosteroidi per via inalatoria non sono raccomandati come monoterapia per il trattamento della BPCO, poiché non hanno mostrato alcun effetto sul declino della funzione polmonare o sulla mortalità [22]. Al contrario, in combinazione con i β-2-mimetici a lunga durata d’azione (LABA+ICS) (tab. 2), è stato dimostrato un miglioramento della funzione polmonare e una riduzione della frequenza delle esacerbazioni nei pazienti con ≥1 esacerbazione/anno [23]. Tuttavia, se l’effetto possa essere attribuito ai soli corticosteroidi per via inalatoria rimane aperto [24]. Un effetto comparabile sul tasso di esacerbazione è stato osservato con gli anticolinergici a lunga durata d’azione da soli [25] e la terapia combinata con LABA+LAMA porta a un miglioramento significativo della funzione polmonare, del tasso di esacerbazione e della qualità della vita rispetto al trattamento con LABA+ICS [21]. Pertanto, il ruolo dei corticosteroidi per via inalatoria nel trattamento della BPCO è stato messo in discussione negli ultimi anni e il loro uso è stato ridotto a causa degli effetti collaterali, in particolare della polmonite.

L’aumento dell’incidenza di polmonite è spiegato dall’effetto immunosoppressivo dei corticosteroidi, con una maggiore concentrazione locale nei polmoni. Secondo gli studi più recenti, non sembra trattarsi di un effetto di classe – l’incidenza più elevata è stata osservata come effetto collaterale della terapia con fluticasone propionato – ma piuttosto di una maggiore potenza immunosoppressiva [26], forse le differenze nella farmacocinetica e nella farmacodinamica possono potenziare ulteriormente questo effetto. Altri effetti collaterali comuni sono la raucedine e la candidosi orale, ma questi possono essere evitati con una corretta tecnica di inalazione e semplici misure profilattiche (camera pre-inalatoria, risciacquo della bocca, lavaggio dei denti, mangiare o bere dopo l’inalazione).

Principi della terapia inalatoria

In passato, la terapia inalatoria veniva prescritta a seconda dell’entità dell’ostruzione delle vie aeree. I corticosteroidi per via inalatoria, ad esempio, sono stati raccomandati a partire da uno stadio GOLD 3 (ostruzione grave). Con l’introduzione della nuova classificazione del rischio nel 2011, è stato possibile per i pazienti con ostruzione moderata, ma con sintomi o esacerbazioni maggiori, ricevere anche corticosteroidi per via inalatoria. Dal 2017, la stratificazione del rischio è indipendente dalla gravità dell’ostruzione. Pertanto, solo i sintomi (dispnea) e la frequenza delle esacerbazioni sono presi in considerazione nell’indicazione dei diversi inalatori. La spirometria viene utilizzata per fare una diagnosi in caso di segni clinici corrispondenti (mancanza di respiro, tosse, espettorato) e per valutare la gravità dell’ostruzione (Fig. 1).

Gli attuali principi della terapia inalatoria si basano sull’effetto additivo della doppia broncodilatazione e sulle nuove conoscenze sui corticosteroidi inalatori. La terapia di base comprende ancora un broncodilatatore a lunga durata d’azione. L’indicazione per una terapia combinata iniziale o per un’estensione della terapia dipende dai sintomi e dalla frequenza delle esacerbazioni (cioè dalla classe di rischio) (Fig. 2). I corticosteroidi per via inalatoria sono riservati ai pazienti con sintomi persistenti e/o esacerbazioni ricorrenti nonostante la terapia combinata con due broncodilatatori (vedere sotto per le eccezioni). Con la tripla terapia, si può ottenere una riduzione delle esacerbazioni e del numero di ricoveri [27,28].

Interruzione dei corticosteroidi per via inalatoria: anche prima dell’introduzione delle attuali raccomandazioni terapeutiche, il 45% e il 54% dei pazienti con BPCO in stadio GOLD 1 e 2, rispettivamente, ricevevano corticosteroidi per via inalatoria senza indicazione [29]. In molti pazienti affetti da BPCO con una lunga storia e un decorso ampiamente stabile, i corticosteroidi per via inalatoria (soprattutto come terapia combinata LABA+ICS) vengono spesso continuati senza rivalutare l’indicazione. Il 75% di questi pazienti non ha avuto un’esacerbazione nell’ultimo anno, quindi i corticosteroidi per via inalatoria possono essere sospesi a dosi basse o moderate, eliminati gradualmente a dosi elevate e la terapia broncodilatatrice può essere integrata con un secondo agente, se necessario. I pazienti che hanno avuto un’esacerbazione nell’ultimo anno e che sono trattati solo con una combinazione LABA+ICS devono passare a LABA+LAMA [30,31]. I pazienti con esacerbazioni frequenti (≥2/anno) nonostante la tripla terapia devono essere indirizzati a una valutazione specialistica di ulteriori opzioni di trattamento (ventilazione non invasiva, terapia immunomodulante con azitromicina o roflumilast). Anche la riabilitazione polmonare ambulatoriale o ospedaliera fa parte dello standard terapeutico [6].

Corticosteroidi per via inalatoria in situazioni speciali: Il proseguimento della terapia con corticosteroidi per via inalatoria non è raccomandato nei pazienti con BPCO con una componente asmatica (sindrome di sovrapposizione asma-COPD, ACOS). (Tab. 3), Con ≥2 esacerbazioni all’anno o se una sinofilia sanguigna >0,3 G/l (>4%) è giustificato, in quanto tali pazienti presentano un rischio maggiore di esacerbazione dopo l’interruzione dei corticosteroidi per via inalatoria. [32,33]. La Figura 3 ha lo scopo di aiutare il processo decisionale sui corticosteroidi per via inalatoria.

Selezione del farmaco: L’effetto dei diversi farmaci della rispettiva classe di sostanze è paragonabile. Alcuni vengono somministrati due volte al giorno, altri solo una volta al giorno – la scelta deve essere individualizzata in base alle preferenze e alle esigenze del paziente. La corretta tecnica di inalazione è importante per il successo della terapia, per cui a volte il dispositivo di inalazione e non il principio attivo è determinante nella scelta del farmaco.

Messaggi da portare a casa

La spirometria, insieme ai segni clinici corrispondenti (mancanza di respiro, tosse, espettorato), viene utilizzata per diagnosticare la BPCO.
La terapia inalatoria della BPCO si basa sulla classe di rischio, vale a dire. in base ai sintomi e alla frequenza delle esacerbazioni: terapia di base della BPCO con broncodilatatori a lunga durata d’azione (β-2-mimetici e anticolinergici), corticosteroidi per via inalatoria solo in caso di componente asmatica aggiuntiva, eosinofilia ematica di >0,3 G/l (>4%) o esacerbazioni ricorrenti nonostante la terapia duale broncodilatatrice prolungata.
I corticosteroidi per via inalatoria possono essere sospesi in circa l’80% dei pazienti già trattati con essi.

Letteratura:

Bridevaux PO, et al.: Prevalenza dell’ostruzione al flusso d’aria nei fumatori e nei mai fumatori in Svizzera. Eur Respir J. 2010; 36(6): 1259-1269.
Kassenärztliche Vereinigung Sachsen-Anhalt: Die 100 häufigsten Diagnosen in Praxen der Allgemeinmediziner, praktische Ärzte, Ärzte ohne Gebietsbezeichnung, hausärztliche Internisten, 1. Quartal 2018, www.kvsa.de/fileadmin/user_upload/Bilder/Content/Praxis/Verordnung/Report_Allgem_20181.pdf, ultimo accesso 16.10.2018
Rapporto federale sulla salute (GBE), www.gbe-bund.de, ultimo accesso 16.10.2018
Lozano R, et al: Mortalità globale e regionale da 235 cause di morte per 20 gruppi di età nel 1990 e nel 2010: un’analisi sistematica per il Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380(9859): 2095-2128.
Vos T, et al: Anni vissuti con disabilità (YLD) per 1160 sequele di 289 malattie e lesioni 1990-2010: un’analisi sistematica per il Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2163-2196.
Iniziativa Globale per la Malattia Polmonare Cronica Ostruttiva (GOLD) 2018. https://goldcopd.org, ultimo accesso 16.10.2018
Lipworth BJ, et al: Sequenze ipokaliemiche ed ECG della terapia combinata beta-agonista/diuretica. Protezione con dosi convenzionali di spironolattone ma non di triamterene. Chest 1990; 98(4): 811-815.
Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE: Effetti cardiovascolari dei beta-agonisti nei pazienti con asma e BPCO: una meta-analisi. Chest 2004; 125(6): 2309-2321.
Campbell SC, et al: Sicurezza cardiaca del formoterolo 12 microg due volte al giorno nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20(5): 571-579.
Calverley PM, et al: Eventi cardiovascolari nei pazienti con BPCO: risultati dello studio TORCH. Thorax 2010; 65(8): 719-725.
Worth H, et al: Sicurezza cardio- e cerebrovascolare dell’indacaterolo rispetto a formoterolo, salmeterolo, tiotropio e placebo nella BPCO. Respir Med 2011; 105(4): 571-579.
McGarvey L, et al: Sicurezza a un anno di Olodaterolo una volta al giorno tramite Respimat® nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva GOLD 2-4: risultati di un’analisi pooled prespecificata. COPD 2015; 12(5): 484-493.
Brook RD, et al: Esiti cardiovascolari con un beta2-agonista/corticosteroide per via inalatoria nei pazienti con BPCO ad alto rischio cardiovascolare. Heart 2017 Oct; 103(19): 1536-1542.
Petta V, et al: Effetti terapeutici della combinazione di beta2-agonisti per via inalatoria e beta-bloccanti nei pazienti BPCO con malattie cardiovascolari. Heart Fail Rev 2017; 22(6): 753-763.
Salpeter SR, et al: Beta-bloccanti cardioselettivi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva: una meta-analisi. Respir Med 2003; 97(10): 1094-1101.
Stephenson A, et al: La terapia con farmaci anticolinergici per via inalatoria e il rischio di ritenzione urinaria acuta nella broncopneumopatia cronica ostruttiva: uno studio basato sulla popolazione. Arch Intern Med 2011; 171(10): 914-920.
Vande Griend JP, Linnebur SA: Agenti anticolinergici inalati e ritenzione urinaria acuta negli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore o iperplasia prostatica benigna. Ann Pharmacother. 2012; 46(9): 1245-1249. doi: 10.1345/aph.1R282. Epub 2012 Jul 31.
Tashkin DP, et al: Formoterolo e tiotropio rispetto al solo tiotropio per il trattamento della BPCO. COPD 2009; 6(1): 17-25.
Dhillon S: Tiotropio/Olodaterolo: una revisione nella BPCO. Farmaci 2016; 76(1): 135-146.
Wedzicha JA, et al: Analisi delle esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva con il doppio broncodilatatore QVA149 rispetto a glicopirronio e tiotropio (SPARK): uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli. Lancet Respir Med 2013; 1(3): 199-209. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70052-3. epub 2013 Apr
Wedzicha JA, et al: Indacaterolo-glicopirronio rispetto a salmeterolo-fluticasone per la BPCO. N Engl J Med 2016; 374(23): 2222-2234.
Yang IA, et al: Corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva stabile. Cochrane Database Syst Rev 2012 Jul 11; (7): CD002991. doi: 10.1002/14651858.CD002991.pub3
Nannini LJ, et al: Corticosteroide combinato e beta(2)-agonista a lunga durata d’azione in un unico inalatore rispetto ai soli corticosteroidi inalatori per la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Cochrane Database Syst Rev 2013; 30 (8): CD006826.
Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P: Corticosteroide combinato e beta(2)-agonista a lunga durata d’azione in un unico inalatore rispetto ai beta(2)-agonisti a lunga durata d’azione per la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Cochrane Database Syst Rev 2012 Sep 12; (9): CD006829.
Wedzicha JA, et al: La prevenzione delle esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva con salmeterolo/fluticasone propionato o tiotropio bromuro. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177(1): 19-26. Pubblicato il 4 ottobre 2007.
Janson C, et al: Polmonite e mortalità correlata alla polmonite nei pazienti con BPCO trattati con combinazioni fisse di corticosteroide inalatorio e β2 agonista a lunga durata d’azione: studio osservazionale di coorte abbinato (PATHOS). BMJ 2013 29 maggio; 346: f3306.
Lipson DA, et al: Tripla terapia mono-inalatoria una volta al giorno rispetto alla doppia terapia nei pazienti con BPCO. N Engl J Med 2018; 378(18): 1671-1680.
Papi A, et al: Triplice terapia inalatoria extrafine rispetto alla terapia broncodilatatrice doppia nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (TRIBUTE): uno studio randomizzato controllato in doppio cieco, a gruppi paralleli. Lancet 2018; 391(10125): 1076-1084.
Jochmann A, et al: L’adesione dei medici di medicina generale alle linee guida GOLD sulla BPCO: dati di base dello Swiss COPD Cohort Study. Swiss Med Wkly 2010 Aug 9; 140. pii: 10.4414/smw.2010.13053.
Magnussen H, et al: Ritiro dei glucocorticoidi per via inalatoria ed esacerbazioni della BPCO. N Engl J Med 2014; 371(14): 1285-1294.
Cataldo D, et al: Sovrautilizzo di corticosteroidi per via inalatoria nella BPCO: cinque domande per il ritiro nella pratica quotidiana. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 2089-2099.
Iniziativa Globale per l’Asma e Iniziativa Globale per le Malattie Polmonari Ostruttive, 2017. Diagnosi e trattamento iniziale di asma, BPCO e sovrapposizione asma-COPD. Aggiornato ad aprile 2017.
Watz H, et al: Conta degli eosinofili nel sangue ed esacerbazioni nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave dopo la sospensione dei corticosteroidi per via inalatoria: un’analisi post-hoc dello studio WISDOM. Lancet Respir Med 2016; 4(5): 390-398.
Desktop helper 6: Valutazione dell’appropriatezza della terapia con corticosteroidi per via inalatoria (ICS) nella BPCO e guida alla sospensione degli ICS, %3A+Evaluation+of+appropriateness+of+inhaled+corticosteroid+%, ultimo accesso 16 ottobre 2018.