Thérapie par inhalation - un aperçu

Le traitement par inhalation de la BPCO dépend des symptômes et de la fréquence des exacerbations. Le traitement de base de la BPCO repose sur les bronchodilatateurs à longue durée d’action. Les corticostéroïdes inhalés ne sont utilisés que dans certaines conditions.

La BPCO est l’une des maladies les plus fréquentes dans la population générale, avec une prévalence de 7% pour la Suisse et de 5,6% à 7% dans la pratique de la médecine générale [1–3]. La maladie se caractérise par une obstruction chronique et une inflammation des petites voies respiratoires avec un remodelage fibrotique consécutif et le développement d’un emphysème pulmonaire. La BPCO est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité [4,5]. L’un des principaux piliers du traitement de la BPCO est la thérapie par inhalation, qui permet de réduire les symptômes, la fréquence et la gravité des exacerbations et d’améliorer les performances et la qualité de vie. Cependant, une influence sur la mortalité n’a pu être démontrée jusqu’à présent que dans des analyses post-hoc [6]. Ces dernières années, d’une part, de nombreuses nouvelles substances actives sont apparues sur le marché avec, en conséquence, de nouveaux appareils d’inhalation et, d’autre part, les recommandations concernant l’utilisation du traitement par inhalation en fonction du stade ont fondamentalement changé. Les inhalants peuvent être divisés en trois classes de substances et deux groupes en fonction du mécanisme d’action (tableau 1).

Bronchodilatateurs

Les bronchodilatateurs entraînent une amélioration de la fonction pulmonaire et une réduction de l’hyperinflation dynamique, ce qui se traduit par une augmentation des performances. Les bronchodilatateurs à courte durée d’action (durée d’action de 4 à 6 heures selon le produit) sont utilisés en particulier en inhalation humide, principalement dans le cadre d’exacerbations de la BPCO ou de maladies concomitantes telles que les bronchectasies. De plus, ils sont souvent prescrits comme médicaments à la demande pour soulager les symptômes. Dans le traitement continu de la BPCO, on utilise généralement des bronchodilatateurs à action prolongée (durée d’action de 12 à 24 heures selon le produit) (tableau 2).

Les bêta(β)-2-mimétiques : Les agents de cette classe de substances se lient aux récepteurs adrénergiques β-2, augmentent la concentration intracellulaire d’AMPc et entraînent une relaxation des muscles lisses des bronches, ce qui contrecarre la bronchoconstriction chronique. Le mécanisme d’action adrénergique explique également les effets secondaires les plus fréquents – tachycardie de repos et tremblements. L’hypokaliémie, due à un déplacement du potassium vers l’intracellulaire, peut être aggravée par la prise simultanée de diurétiques thiazidiques et entraîner des troubles du rythme cardiaque [7]. Une méta-analyse a associé un profil de risque cardiovasculaire accru (ischémie myocardique, insuffisance cardiaque décompensée, arythmies, mort subite) aux β-2-mimétiques [8]. L’expression des récepteurs β-2 dans les cellules du muscle cardiaque, ainsi que l’hypokaliémie déjà mentionnée, pourraient jouer un rôle, mais le mécanisme exact reste incertain. De nombreuses études menées ces dernières années avec tous les β-2-mimétiques autorisés pour le traitement de la BPCO n’ont toutefois pas permis de confirmer cette observation [9–13], de sorte que les β-2-mimétiques actuels ne doivent pas non plus être refusés aux patients souffrant de maladies cardiovasculaires connues. Une autre préoccupation liée aux interactions possibles est l’utilisation concomitante avec les β-bloquants, qui sont moins souvent prescrits chez les patients atteints de BPCO et de maladie cardiovasculaire malgré une indication donnée [14]. Les β-bloquants cardiosélectifs (métoprolol, bisoprolol et nébivolol) n’ont cependant pas d’influence sur l’effet thérapeutique des β-2-mimétiques inhalés [15], de sorte qu’ils restent recommandés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ou après un infarctus du myocarde, même chez les patients atteints de BPCO [14].

Anticholinergiques : la deuxième classe de substances ayant un effet bronchodilatateur est celle des anticholinergiques, qui agissent en bloquant le récepteur M3 de l’acétylcholine au niveau des cellules musculaires lisses des bronches. La sécheresse de la bouche est l’effet secondaire le plus fréquent. La rétention urinaire a été décrite dans la littérature comme un effet secondaire cliniquement significatif lors de l’utilisation d’anticholinergiques à courte et à longue durée d’action chez les hommes [16]. Cela concerne en particulier les patients souffrant d’hyperplasie bénigne de la prostate ou de symptômes du bas appareil urinaire. La monothérapie n’est pas contre-indiquée malgré la présence de ces facteurs de risque, mais les patients doivent être avertis du risque de rétention urinaire. Un traitement simultané (SAMA+LAMA) augmente en outre le risque de rétention urinaire dans ce groupe de patients et doit être évité [17].

Traitement combiné : le traitement combiné par un β-2-mimétique à longue durée d’action et un anticholinergique à longue durée d’action (LABA+LAMA) entraîne une amélioration synergique de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie, ainsi qu’une réduction de la fréquence des exacerbations par rapport à une monothérapie [18–21]. Le traitement combiné est recommandé pour les patients présentant des symptômes persistants malgré une monothérapie ou pour la prévention des exacerbations (voir ci-dessous). Actuellement, plusieurs combinaisons de substances actives sont autorisées avec différents dispositifs d’inhalation (tableau 2).

Corticostéroïdes inhalés

L’utilisation de corticostéroïdes inhalés vise à traiter l’inflammation chronique des petites voies respiratoires. Cependant, les corticostéroïdes inhalés ne sont pas recommandés en tant que monothérapie pour le traitement de la BPCO, car ils n’ont pas montré d’effet sur le déclin de la fonction pulmonaire ou sur la mortalité [22]. En revanche, en association avec des β-2-mimétiques à longue durée d’action (LABA+ICS) (tableau 2), une amélioration de la fonction pulmonaire et une réduction de la fréquence des exacerbations ont été démontrées chez les patients présentant ≥1 exacerbation/an [23]. Cependant, la question de savoir si l’effet est dû aux corticostéroïdes inhalés seuls reste ouverte [24]. Un effet comparable sur le taux d’exacerbation a été observé avec les anticholinergiques à longue durée d’action seuls [25] et un traitement combiné LABA+LAMA entraîne une amélioration significative de la fonction pulmonaire, du taux d’exacerbation et de la qualité de vie par rapport à un traitement par LABA+ICS [21]. Ainsi, la place des corticostéroïdes inhalés dans le traitement de la BPCO a été remise en question ces dernières années et leur utilisation a été réduite en raison de leurs effets secondaires, notamment les pneumonies.

L’augmentation de l’incidence des pneumonies s’explique par l’effet immunosuppresseur des corticostéroïdes avec une concentration locale accrue dans les poumons. Selon les études les plus récentes, il ne semble pas s’agir d’un effet de classe – l’incidence la plus élevée a été observée comme effet secondaire du traitement par propionate de fluticasone – mais d’un pouvoir immunosuppresseur plus important [26], il est possible que des différences de pharmacocinétique et de pharmacodynamie puissent encore renforcer cet effet. D’autres effets secondaires fréquents sont l’enrouement et la candidose orale, qui peuvent toutefois être évités par une technique d’inhalation correcte et des mesures prophylactiques simples (chambre d’inhalation, rinçage de la bouche, brossage des dents, manger ou boire après l’inhalation).

Principes de la thérapie par inhalation

Par le passé, le traitement par inhalation était prescrit en fonction du degré d’obstruction des voies respiratoires. Les corticostéroïdes inhalés étaient par exemple recommandés à partir d’un stade 3 de GOLD (obstruction sévère). Avec l’introduction de la nouvelle classification des risques en 2011, il a ensuite été possible d’administrer des corticostéroïdes par inhalation aux patients présentant une obstruction modérée mais des symptômes ou des exacerbations plus fréquents. Depuis 2017, la stratification du risque se fait indépendamment de la gravité de l’obstruction. Ainsi, seuls les symptômes (dyspnée) et la fréquence des exacerbations sont pris en compte pour poser l’indication des différents inhalants. La spirométrie permet d’établir un diagnostic en cas de clinique appropriée (dyspnée, toux, expectoration) et d’évaluer la sévérité de l’obstruction (Fig. 1).

Les principes actuels de la thérapie par inhalation reposent sur l’effet additif de la bronchodilatation duale et sur les nouvelles connaissances sur les corticostéroïdes inhalés. Le traitement de base comprend toujours un bronchodilatateur à longue durée d’action. L’indication d’un traitement combiné initial ou d’une extension du traitement dépend de la symptomatologie et de la fréquence des exacerbations (c’est-à-dire de la classe de risque) (fig. 2). Les corticostéroïdes inhalés sont réservés aux patients présentant une symptomatologie persistante et/ou des exacerbations récidivantes malgré un traitement combiné par deux bronchodilatateurs (voir ci-dessous pour les exceptions). La trithérapie permet d’obtenir une réduction des exacerbations et du nombre d’hospitalisations [27,28].

Arrêt des corticostéroïdes inhalés : avant même l’introduction des recommandations thérapeutiques actuelles, 45% et 54% des patients atteints de BPCO aux stades 1 et 2 de GOLD recevaient des corticostéroïdes inhalés sans indication [29]. Chez de nombreux patients atteints de BPCO ayant des antécédents de longue date et une évolution globalement stable, les corticostéroïdes inhalés (principalement sous forme de traitement combiné LABA+ICS) sont souvent poursuivis sans réévaluation de l’indication. 75% de ces patients n’ont pas eu d’exacerbation au cours de l’année précédente, ce qui permet d’arrêter les corticostéroïdes inhalés à doses faibles à moyennes, de les supprimer à doses élevées et de compléter le traitement bronchodilatateur par un deuxième agent si nécessaire. Chez les patients ayant présenté une exacerbation au cours de la dernière année et qui ne sont traités que par une combinaison LABA+ICS, il convient de passer à LABA+LAMA [30,31]. Les patients présentant des exacerbations fréquentes (≥2/an) malgré une trithérapie doivent être adressés à un spécialiste pour une évaluation d’autres options thérapeutiques (ventilation non invasive, traitement immunomodulateur par azithromycine ou roflumilast). La réadaptation pulmonaire en ambulatoire ou en hospitalisation fait également partie des standards thérapeutiques [6].

Corticostéroïdes inhalés dans des situations spéciales : La poursuite du traitement par corticostéroïdes inhalés est recommandée chez les patients atteints de BPCO avec composante asthmatique (syndrome de chevauchement de l’asthme et de la BPCO, ACOS). (Tab. 3), en cas de ≥2 exacerbations par an ou si une éosinophilie sanguine >0,3 G/l (>4%), car ces patients présentent un risque accru d’exacerbation après l’arrêt des corticostéroïdes inhalés. [32,33]. La figure 3 a pour but d’aider à la prise de décision concernant les corticostéroïdes inhalés.

Choix des médicaments : Les effets des différents médicaments de chaque classe de substances sont comparables. Certains sont administrés deux fois par jour, d’autres une seule fois – le choix doit être individualisé en fonction des préférences et des besoins du patient. Une technique d’inhalation correcte est importante pour le succès du traitement, de sorte que c’est parfois l’appareil d’inhalation, et non le principe actif, qui guide le choix du médicament.

Messages Take-Home

La spirométrie, associée à la clinique correspondante (dyspnée, toux, expectoration), permet de poser le diagnostic de BPCO.
Le traitement par inhalation de la BPCO dépend de la classe de risque, à savoir en fonction des symptômes et de la fréquence des exacerbations : traitement de base de la BPCO avec des bronchodilatateurs à longue durée d’action (β-2-mimétiques et anticholinergiques), corticostéroïdes inhalés uniquement en cas de composante asthmatique supplémentaire, d’éosinophilie sanguine de >0,3 G/l (>4%) ou d’exacerbations récurrentes malgré un traitement bronchodilatateur dual aménagé.
Les corticostéroïdes inhalés peuvent être arrêtés chez environ 80% des patients déjà traités avec ces médicaments.

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