Terapia inalatória - uma visão geral

A terapia inalatória para DPOC depende dos sintomas e da frequência das exacerbações. A terapia básica para COPD é baseada em broncodilatadores de acção prolongada. Os corticosteróides inalados só são utilizados sob certas condições.

A COPD é uma das doenças mais comuns na população em geral, para a Suíça a prevalência é de 7%, na prática geral 5,6% a 7% [1–3]. A doença caracteriza-se por obstrução crónica e inflamação das pequenas vias respiratórias com remodelação fibrótica consecutiva e desenvolvimento de enfisema. O COPD está associado ao aumento da morbilidade e mortalidade [4,5]. Um dos pilares do tratamento da DPOC é a terapia inalatória, que reduz os sintomas, frequência e gravidade das exacerbações e melhora a capacidade de exercício e a qualidade de vida. No entanto, a influência na mortalidade só foi até agora demonstrada em análises post-hoc [6]. Nos últimos anos, por um lado, muitas substâncias activas novas com os correspondentes novos dispositivos de inalação chegaram ao mercado e, por outro lado, as recomendações para o uso da terapia inalatória de forma adequada ao estágio mudaram fundamentalmente. Os inalantes podem ser divididos em três classes de substâncias e dois grupos, dependendo do mecanismo de acção (tab. 1).

Broncodilatadores

Broncodilatadores levam a uma melhoria da função pulmonar e a uma redução da hiperinflação dinâmica, levando assim a um aumento do desempenho. Os broncodilatadores de acção curta (duração da acção 4-6 horas, dependendo da preparação) são utilizados em particular como inalação húmida, principalmente no contexto de exacerbações da DPOC ou em doenças concomitantes como a bronquiectasia. Além disso, são frequentemente prescritos como medicamentos para aliviar os sintomas, a pedido. Os broncodilatadores de acção prolongada (duração da acção 12-24 horas, dependendo da preparação) são normalmente utilizados no tratamento a longo prazo da DPOC (tab. 2).

Beta(β)-2-mimética: Os agentes desta classe de substâncias ligam-se aos receptores adrenérgicos β-2, aumentam a concentração intracelular de AMPc e levam a um relaxamento do músculo liso brônquico, o que contraria a broncoconstrição crónica. O mecanismo de acção adrenérgico também explica os efeitos secundários mais comuns – taquicardia em repouso e tremor. A hipocalemia, causada por uma mudança de potássio para intracelular, pode ser agravada pela ingestão simultânea de diuréticos tiazídicos e levar a arritmias cardíacas [7]. Uma meta-análise associou um aumento do perfil de risco cardiovascular (isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca descompensada, arritmias, morte cardíaca súbita) com β-2-mimética [8]. A expressão dos receptores β-2 nas células musculares cardíacas, bem como a supracitada hipocalemia, poderia desempenhar um papel; o mecanismo exacto permanece pouco claro. No entanto, numerosos estudos dos últimos anos com todos os miméticos β-2 aprovados para o tratamento da DPOC não puderam provar esta observação [9–13], de modo que os actuais miméticos β-2 não devem ser retidos a doentes com doenças cardiovasculares conhecidas. Outra preocupação devido a potenciais interacções é a utilização concomitante com os bloqueadores β, que são menos frequentemente prescritos em doentes com DPOC e doenças cardiovasculares, apesar de serem indicados [14]. No entanto, os bloqueadores cardioselectivos β (metoprolol, bisoprolol e nebivololol) não têm qualquer efeito no efeito terapêutico da inalação dos miméticos β-2 [15], pelo que ainda são recomendados no tratamento da insuficiência cardíaca ou após enfarte do miocárdio, mesmo em doentes com DPOC [14].

Anticolinérgicos: A segunda classe de substâncias com efeito broncodilatador são os anticolinérgicos, que actuam bloqueando o receptor de acetilcolina M3 nas células musculares lisas dos brônquios. A boca seca é o efeito secundário mais comum. A retenção urinária tem sido relatada na literatura como um efeito secundário clinicamente relevante com a utilização de anticolinérgicos de acção curta e longa nos homens [16]. Isto afecta particularmente pacientes com hiperplasia benigna da próstata ou sintomas do tracto urinário inferior. A monoterapia não é contra-indicada apesar da presença destes factores de risco, mas os doentes devem ser avisados do risco de retenção urinária. A terapia simultânea (SAMA+LAMA) aumenta adicionalmente o risco de retenção urinária neste grupo de doentes e deve ser evitada [17].

Terapia combinada: A terapia combinada com um anti-colinérgico de acção prolongada β-2-mimético e um anticolinérgico de acção prolongada (LABA+LAMA) leva a uma melhoria sinérgica da função pulmonar e da qualidade de vida, bem como a uma redução da frequência de exacerbação em comparação com a monoterapia [18–21]. A terapia combinada é recomendada para pacientes com sintomas persistentes apesar da monoterapia ou para a profilaxia de exacerbação (ver abaixo). Actualmente, várias combinações de substâncias activas são aprovadas com diferentes dispositivos de inalação (separador 2).

Corticosteróides inalados

A utilização de corticosteróides inalados destina-se a tratar a inflamação crónica das pequenas vias respiratórias. No entanto, os corticosteróides inalados não são recomendados como monoterapia para o tratamento da DPOC, uma vez que não demonstraram qualquer efeito no declínio da função pulmonar ou na mortalidade [22]. Em contraste, quando combinado com a multimimética de acção prolongada β-2 (LABA+ICS) (tab. 2), foi demonstrada uma melhoria da função pulmonar e uma redução da frequência de exacerbação em doentes com ≥1 exacerbação/ano [23]. No entanto, se o efeito pode ser atribuído apenas aos corticosteróides inalados permanece em aberto [24]. Foi observado um efeito comparável na taxa de exacerbação apenas com anticolinérgicos de longa duração [25] e a terapia combinada com LABA+LAMA leva a uma melhoria significativa da função pulmonar, da taxa de exacerbação e da qualidade de vida em comparação com o tratamento com LABA+ICS [21]. Assim, o lugar dos corticosteróides inalados no tratamento da DPOC tem sido questionado nos últimos anos e a sua utilização reduzida devido aos efeitos secundários, especialmente a pneumonia.

O aumento da incidência de pneumonia é explicado pelo efeito imunossupressor dos corticosteróides com aumento da concentração local nos pulmões. De acordo com os estudos mais recentes, não parece ser um efeito de classe – a maior incidência foi observada como um efeito secundário da terapia com propionato de fluticasona – mas sim uma potência imunossupressora mais forte [26], possivelmente diferenças em farmacocinética e farmacodinâmica podem aumentar ainda mais este efeito. Outros efeitos secundários comuns são rouquidão e candidíase oral, mas estes podem ser evitados pela técnica de inalação correcta e por medidas profilácticas simples (câmara de pré-Inalação, lavagem da boca, escovar os dentes, comer ou beber após inalação).

Princípios da terapia inalatória

No passado, a terapia inalatória era prescrita em função da extensão da obstrução das vias aéreas. Corticosteróides inalados, por exemplo, foram recomendados a partir de uma fase 3 de OURO (obstrução severa). Com a introdução da nova classificação de risco em 2011, foi então possível que pacientes com obstrução moderada mas com sintomas ou exacerbações aumentadas recebessem também corticosteróides inalados. Desde 2017, a estratificação do risco tem sido independente da gravidade da obstrução. Assim, apenas os sintomas (dispneia) e a frequência de exacerbação são tidos em conta na indicação dos diferentes inaladores. A espirometria é utilizada para fazer um diagnóstico no caso de sinais clínicos correspondentes (falta de ar, tosse, expectoração) e para avaliar a gravidade da obstrução (Fig. 1).

Os princípios actuais da terapia inalatória baseiam-se no efeito aditivo da broncodilatação dupla e em novos conhecimentos sobre os corticosteróides inalados. A terapia básica ainda inclui um broncodilatador de acção prolongada. A indicação de uma terapia inicial combinada ou de uma extensão da terapia depende dos sintomas e da frequência das exacerbações (isto é, da classe de risco) (Fig. 2). Os corticosteróides inalados são reservados a doentes com sintomas persistentes e/ou exacerbações recorrentes apesar da terapia combinada com dois broncodilatadores (ver abaixo para excepções). Com a terapia tripla, é possível obter uma redução das exacerbações e do número de hospitalizações [27,28].

Descontinuação dos corticosteróides inalados: Mesmo antes da introdução das recomendações de tratamento actuais, 45% e 54% dos doentes com DPOC nas fases 1 e 2 de OURO, respectivamente, recebiam corticosteróides inalados sem indicação [29]. Em muitos pacientes com DPOC com uma longa história e um curso largamente estável, os corticosteróides inalados (especialmente como terapia combinada LABA+ICS) são frequentemente continuados sem reavaliação da indicação. 75% destes pacientes não tiveram uma exacerbação no último ano, pelo que os corticosteróides inalados podem ser descontinuados em doses baixas a moderadas, eliminados em doses altas e a terapia broncodilatadora pode ser suplementada com um segundo agente, se necessário. Os pacientes com uma exacerbação no último ano que só são tratados com uma combinação LABA+ICS devem ser mudados para LABA+LAMA [30,31]. Os doentes com exacerbações frequentes (≥2/ano) apesar da terapia tripla devem ser encaminhados para avaliação especializada de outras opções de tratamento (ventilação não invasiva, terapia imunomoduladora com azitromicina ou roflumilast). A reabilitação pulmonar ambulatória ou hospitalar também faz parte da norma terapêutica [6].

Corticosteróides inalados em situações especiais: A terapia contínua com corticosteróides inalados não é recomendada em doentes com DPOC com um componente asmático (síndrome de sobreposição asma-COPD, ACOS). (Tab. 3), Com exacerbações por ano ≥2 ou se uma sinofilia de sangue >0,3 G/l (>4%) é justificado, uma vez que tais pacientes têm um risco acrescido de exacerbação após a descontinuação dos corticosteróides inalados [32,33]. A figura 3 destina-se a ajudar na tomada de decisões relativas aos corticosteróides inalados.

Selecção de medicamentos: O efeito dos diferentes medicamentos na respectiva classe de substância é comparável. Alguns são administrados duas vezes por dia, outros apenas uma vez por dia – a escolha deve ser individualizada de acordo com a preferência e necessidade do paciente. A técnica de inalação correcta é importante para o sucesso da terapia, de modo que por vezes o dispositivo de inalação e não o ingrediente activo é líder na escolha do medicamento.

Mensagens Take-Home

A espirometria juntamente com os sinais clínicos correspondentes (falta de ar, tosse, expectoração) é utilizada para diagnosticar a DPOC.
A terapia inalatória da DPOC é baseada na classe de risco, ou seja de acordo com sintomas e frequência de exacerbação: terapia básica de COPD com broncodilatadores de acção prolongada (β-2-miméticos e anticolinérgicos), corticosteróides inalados apenas em caso de componente asmático adicional, eosinofilia sanguínea de >0,3 G/l (>4%) ou exacerbações recorrentes apesar da terapia prolongada com broncodilatadores duplos.
Os corticosteróides inalados podem ser descontinuados em cerca de 80% dos pacientes já tratados com eles.

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