Con il rapido sviluppo di nuovi farmaci antitumorali altamente efficienti, come gli inibitori del checkpoint, si presenta inevitabilmente uno spettro ampliato di effetti collaterali delle terapie oncologiche. Il crescente utilizzo dell’immunoterapia richiede la conoscenza di questi potenziali effetti avversi e anche delle strategie per la loro gestione. Mentre l’intero quadro della gamma, dell’estensione e della frequenza degli effetti collaterali si sta lentamente delineando con un uso più ampio al di fuori delle sperimentazioni, i metodi per la loro profilassi e terapia vengono diligentemente testati.
Il sistema immunitario funziona in un fragile equilibrio tra risposta immunitaria e tolleranza. Solo in questo modo è possibile evitare una risposta immunitaria eccessiva agli autoantigeni e quindi la distruzione delle cellule dell’organismo, con una difesa sufficiente contro le infezioni. Esistono diversi meccanismi per mantenere l’equilibrio, come la selezione positiva e negativa nel timo o le molecole co-inibitorie sulla cellula T. Queste molecole co-inibitorie comprendono anche i bersagli noti dell’immunoterapia PD-1 e CTLA-4. Interferire con un meccanismo così consolidato è rischioso e purtroppo spesso non rimane senza conseguenze negative, anche se consente una terapia antitumorale altamente efficace.
Quali sono gli effetti collaterali immunomediati più comuni?
La pelle, il colon e il fegato sono particolarmente colpiti dall’autoimmunità che può essere scatenata dalla terapia con gli inibitori del checkpoint. Purtroppo gli effetti negativi non si limitano a questi organi, ma possono verificarsi anche in molte altre parti del corpo (panoramica 1). Si osservano spesso anche effetti neurologici, come debolezza muscolare o parestesia. Inoltre, ci sono effetti sul sistema endocrino che, secondo il Prof. Dr. med. Robert Zeiser dell’Ospedale Universitario di Friburgo, spesso si manifestano in modo non specifico e si presentano, ad esempio, sotto forma di stanchezza o mal di testa. Questi sintomi concomitanti, come l’insufficienza tiroidea o ipofisaria, avrebbero una posizione speciale in quanto sono quasi sempre irreversibili, a differenza della maggior parte degli altri effetti dell’immunoterapia.
Nella caratteristica sequenza temporale degli effetti avversi, il coinvolgimento del colon con diarrea e colite segue gli effetti cutanei, che per l’esempio di ipilimumab si presentano più frequentemente da cinque a sei settimane dopo l’inizio della terapia. L’epatotossicità e gli effetti collaterali endocrini si sviluppano solitamente più tardi nel corso del trattamento. Tuttavia, il Prof. Zeiser sottolinea la variabilità di questi valori.
In un confronto tra il principio attivo ipilimumab che ha come bersaglio il CTLA-4 e il pembrolizumab che ha come bersaglio il PD-1 nei pazienti affetti da melanoma, è stato dimostrato che la diarrea e il prurito, in particolare, si sono verificati con una frequenza significativamente maggiore durante la terapia con ipilimumab [1]. D’altra parte, pembrolizumab ha ottenuto risultati peggiori nelle aree di affaticamento, astenia e artralgia. I pazienti trattati con ipilimumab sono stati colpiti da tossicità di grado superiore in poco meno del 20%, mentre quelli che hanno ricevuto pembrolizumab hanno sofferto di effetti collaterali gravi nel 10-13%. Per entrambi i farmaci, la tossicità cutanea e gastrointestinale è stata la più comune.
Cosa fare in caso di effetti avversi?
La diagnosi precoce degli effetti collaterali immuno-mediati è fondamentale per il successo della terapia. Pertanto, ogni sospetto deve essere indagato. Dopo aver escluso altre cause, come un’infezione da C. difficile nella colite o la progressione del tumore, è utile la prova istologica – se possibile e non troppo rischiosa, dice il Prof. Zeiser. In caso di colite, questo potrebbe essere fornito dalla biopsia endoscopica, e in caso di polmonite moderata o grave dalla broncoscopia e dal BAL. Questo è spesso necessario perché la differenziazione dalla linfangiosi carcinomatosa o dalla polmonite fungina nella TAC del torace è talvolta difficile. Nel caso della dermatite, la prova istologica è raccomandata solo nei casi poco chiari, per escludere una causa infettiva. Per la diagnosi di epatite e nell’area del sistema endocrino, l’analisi di laboratorio è in primo piano, integrata, se necessario, dalla diagnostica per immagini, come la risonanza magnetica in caso di sospetta ipofisite o l’ecografia in caso di coinvolgimento epatico.
Il trattamento dell’effetto collaterale dipende dalla gravità (Tab. 1) ed è simile per tutti gli effetti collaterali immuno-mediati. Nei casi lievi, il trattamento oncologico può essere continuato in parallelo. Trattandosi di una terapia immunosoppressiva in pazienti con malattia maligna attiva, deve essere il più breve possibile. Anche il trattamento puramente sintomatico non è raccomandato, soprattutto in caso di effetti collaterali gastrointestinali, in quanto può mascherare la progressione e, nel peggiore dei casi, portare alla perforazione.
Mentre la colite, la dermatite o la polmonite di solito guariscono con l’immunosoppressione a breve termine, una terapia sostitutiva a vita è spesso necessaria dopo che è stato colpito un organo endocrino.
La fiducia è buona…
Per poter intercettare precocemente i possibili effetti collaterali dell’immunoterapia, sono indispensabili controlli regolari. Questo include la richiesta di sintomi come affaticamento o diarrea, determinazioni di laboratorio (tab. 2) e la diagnostica per immagini se si sospettano endocrinopatie o polmoniti. Affinché l’immunoterapia possa essere interrotta in tempo, se necessario, questi controlli devono essere eseguiti in ogni caso prima della somministrazione del farmaco.
Fonte: Forum per la formazione medica avanzata (FOMF), Aggiornamento, Immunoncologici e terapie mirate – Presentazione su “Effetti collaterali e loro terapia”, Livestream 19.06.2020, Prof. Dr. med. Robert Zeiser, Ospedale Universitario di Friburgo (D)
Letteratura:
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al: Pembrolizumab rispetto a ipilimumab nel melanoma avanzato. New England Journal of Medicine 2015;372(26): 2521-2532.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(4): 20-21 (pubblicato il 22.9.20, prima della stampa).
