Com o rápido desenvolvimento de novos medicamentos oncológicos altamente eficazes, tais como inibidores de pontos de controlo, surge inevitavelmente um espectro alargado de efeitos secundários das terapias oncológicas. O uso crescente da imunoterapia requer o conhecimento destes potenciais efeitos adversos e também estratégias para a sua gestão. Enquanto todo o quadro da gama, extensão e frequência dos efeitos secundários se está a juntar lentamente com uma utilização mais ampla fora dos ensaios, os métodos para a sua profilaxia e terapia estão a ser diligentemente testados.
O sistema imunitário funciona num equilíbrio frágil de resposta imunitária e tolerância. Só assim se pode evitar uma resposta imunitária excessiva aos auto-antigénios e, portanto, a destruição das próprias células do corpo, com uma defesa suficiente contra a infecção. Existem vários mecanismos para manter o equilíbrio, tais como a selecção positiva e negativa no timo ou moléculas co-inibitórias na célula T. Estas moléculas co-inibitórias incluem também os alvos conhecidos da imunoterapia PD-1 e CTLA-4. Interferir com um mecanismo tão bem estabelecido é arriscado e infelizmente muitas vezes não permanece sem consequências negativas, mesmo que também permita uma terapia do cancro altamente eficaz.
Quais são os efeitos secundários imunomédicos mais comuns?
A pele, o cólon e o fígado são particularmente afectados pela auto-imunidade que pode ser desencadeada pela terapia com inibidores de pontos de controlo. Infelizmente, os efeitos adversos não se limitam a estes órgãos, mas podem também ocorrer em muitas outras partes do corpo (visão geral 1) . Os efeitos neurológicos, tais como fraqueza muscular ou parestesia, também são frequentemente observados. Além disso, existem efeitos no sistema endócrino, que, segundo o Prof. Dr. med. Robert Zeiser do Hospital Universitário de Friburgo, manifestam-se frequentemente de forma não específica e ocorrem, por exemplo, sob a forma de fadiga ou dores de cabeça. Estes sintomas concomitantes, tais como a tiróide ou a insuficiência pituitária, teriam uma posição especial na medida em que são quase sempre irreversíveis, ao contrário da maioria dos outros efeitos da imunoterapia.
Na sequência temporal característica dos efeitos adversos, o envolvimento do cólon com diarreia e colite segue os efeitos dérmicos, que para o exemplo do ipilimumabe apresentam com maior frequência cinco a seis semanas após o início da terapia. A Hepatotoxicidade e os efeitos secundários endócrinos desenvolvem-se geralmente mais tarde no decurso do curso. No entanto, o Prof. Zeiser sublinha a variabilidade destes valores.
Numa comparação entre a substância activa ipilimumab que visa o CTLA-4 e o pembrolizumab que visa o PD-1 em doentes com melanoma, foi demonstrado que a diarreia e o prurido, em particular, ocorreram significativamente mais frequentemente durante a terapia com ipilimumab [1]. Por outro lado, o pembrolizumab teve pior desempenho nas áreas de fadiga, astenia e artralgia. Os doentes tratados com ipilimumabe foram afectados por toxicidade de grau superior em pouco menos de 20%, enquanto que os que receberam pembrolizumabe sofreram efeitos secundários graves em 10-13%. Para ambas as drogas, a toxicidade dérmica e gastrointestinal foram as mais comuns.
O que fazer em caso de efeitos adversos?
A detecção precoce de efeitos secundários mediados por imunidade é crucial para o sucesso da terapia. Por conseguinte, todas as suspeitas devem ser investigadas. Depois de excluir outras causas, tais como uma infecção com C. difficile na colite ou progressão de tumores, as provas histológicas são úteis – se possível e não demasiado arriscadas, diz o Prof. Zeiser. No caso de colite, isto poderia ser fornecido por biopsia endoscópica, e no caso de pneumonite moderada ou grave por broncoscopia e BAL. Isto é frequentemente necessário porque a diferenciação da linfangiose carcinomatosa ou da pneumonia fúngica no tórax da TC é por vezes difícil. No caso de dermatite, a evidência histológica só é recomendada em casos pouco claros para excluir uma causa infecciosa. Para o diagnóstico da hepatite e na área do sistema endócrino, a análise laboratorial está em primeiro plano, sendo complementada, se necessário, por imagens como uma RM no caso de suspeita de hipofisite ou uma sonografia no caso de envolvimento hepático.
O tratamento do efeito secundário depende da gravidade (Tab. 1) e é semelhante para todos os efeitos secundários imunitários. Em casos ligeiros, o tratamento oncológico pode ser continuado em paralelo. Como se trata de terapia imunossupressora em doentes com doença maligna activa, deve ser mantida tão curta quanto possível. O tratamento puramente sintomático também não é recomendado, especialmente no caso de efeitos secundários gastrointestinais, uma vez que isto pode mascarar a progressão e, no pior dos casos, levar à perfuração.
Enquanto que as colites, dermatites ou pneumonites geralmente curam com imunossupressão a curto prazo, uma terapia de substituição para toda a vida é frequentemente necessária depois de um órgão endócrino ter sido afectado.
A confiança é boa…
A fim de poder interceptar os possíveis efeitos secundários da imunoterapia numa fase precoce, são indispensáveis controlos regulares. Isto inclui perguntas sobre sintomas tais como fadiga ou diarreia, determinações laboratoriais (tab. 2) e imagiologia em caso de suspeita de endocrinopatias ou pneumonite. A fim de que a imunoterapia possa ser interrompida a tempo se necessário, estas verificações devem ser efectuadas em cada caso antes da administração da medicação.
Fonte: Fórum de Educação Médica Continuada (FOMF), Refresher, Immunoncologics and Targeted Therapies – Apresentação sobre “Efeitos secundários e a sua terapia”, Livestream 19.06.2020, Prof. Dr. med. Robert Zeiser, Hospital Universitário de Freiburg (D)
Literatura:
- Robert C, Schachter J, Long GV, et al: Pembrolizumab versus ipilimumab em melanoma avançado. New England Journal of Medicine. 2015;372(26): 2521-2532.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(4): 20-21 (publicado 22.9.20, antes da impressão).
