Una malattia maligna dell’infanzia per lo più curabile

Oggi il tumore di Wilms è un ottimo esempio di malattia maligna quasi curabile. La prevenzione degli effetti collaterali e degli effetti tardivi del trattamento sta diventando sempre più importante in questo contesto.

Il tumore di Wilms è un tumore embrionale, maligno e solido del rene. È stata classificata per la prima volta come neoplasia renale da Rance nel 1814 [1] e descritta dal chirurgo Max Wilms nel 1899 nella monografia di 90 pagine “Die Mischgeschwülste der Niere” [2]. I progressi della medicina, in particolare della chirurgia, della radioterapia e dello sviluppo di chemioterapie efficaci, nonché la collaborazione interdisciplinare nell’ambito di studi terapeutici prospettici e randomizzati, hanno fatto sì che il tumore che un tempo portava sempre alla morte sia oggi un esempio di malattia maligna curabile.

Epidemiologia

Circa il 6% di tutte le neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti sono tumori di Wilms (nefroblastomi). L’incidenza del tumore di Wilms è quindi di 7 su 1.000.000 di bambini di età inferiore ai 15 anni; è leggermente più comune nelle ragazze che nei ragazzi [3], con un picco di età tra il secondo e il terzo anno di vita.

Eziologia

Le cause dello sviluppo del nefroblastoma sono ancora in gran parte sconosciute. Tuttavia, i tumori di Wilms si verificano spesso in relazione a sindromi. Queste includono la sindrome WAGR, la sindrome di Denys-Drash, la sindrome di Beckwith-Wiedemann e la sindrome di Perlman, oltre alla neurofibromatosi di Recklinghausen. Due geni del tumore di Wilms svolgono un ruolo nei nefroblastomi associati alla sindrome: il gene wt1 sul cromosoma 11p13 e il gene wt2 sul cromosoma 11p15,5. Inoltre, il nefroblastoma si verifica anche in associazione con altre anomalie.

Genetica

Il nefroblastoma è un tumore geneticamente eterogeneo. I meccanismi di sviluppo del tumore sono le mutazioni geniche, la perdita di eterozigosi (LOH) e la perdita di imprinting (LOI). Diversi geni svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo del nefroblastoma. Ad oggi, tuttavia, solo il gene soppressore del tumore di Wilms wt1 è stato clonato sul cromosoma 11p13 [4]. Le delezioni di questo gene si trovano nel 10-30% dei nefroblastomi [5]. La LOH più frequente (circa il 40%) riguarda l’11p [6]. Ci sono indicazioni che, oltre al gene wt1 citato sopra, un secondo gene in 11p15.5, il gene wt2, possa avere un ruolo nello sviluppo del nefroblastoma. Il LOH si trova anche nel cromosoma 16q, che si verifica in circa il 20% dei tumori. Questo porta alla conclusione che esiste un terzo gene del tumore di Wilms, il gene wt3 [7,8]. La ricerca in biologia molecolare sta attualmente cercando di identificare combinazioni di geni prognosticamente significative con l’aiuto di array di chip genici o analisi di espressione genica [9,10].

Un accumulo familiare nell’insorgenza di un tumore di Wilms è presente in circa l’1% di tutti i bambini. Segue un tratto ereditario autosomico dominante con penetranza variabile [11]. Questo include tutti i tumori bilaterali. La maggior parte dei tumori unilaterali non è ereditaria.

Nefroblastomatosi

Possono verificarsi resti nefrogenici o nefroblastomatosi, che vengono diagnosticati come precursori del nefroblastoma [12]. La definizione di nefroblastomatosi è in continua evoluzione. Questo dovrebbe includere tutte le lesioni che sono potenziali precursori del nefroblastoma. La nefroblastomatosi è quindi definita come la comparsa diffusa o multifocale di resti nefrogenici. La nefroblastomatosi mostra segni di una degenerazione potenzialmente maligna in nefroblastoma.

Istopatologia

Secondo la teoria di Max Wilms, il nefroblastoma è un tumore di origine mesodermica e nasce nel rene embrionale. Di conseguenza, esiste una varietà di differenziazioni. Il classico tumore di Wilms del cosiddetto tipo misto è un tumore renale con una componente blastemica, epiteliale (tubuli) e mesenchimale (stroma). La proporzione di questi tre componenti può variare, per cui non si può sempre parlare di un tumore trifasico. La diagnosi finale di un tumore di Wilms si basa ancora sulla classificazione istopatologica [13]. Il più delle volte, il tumore di Wilms si manifesta su un lato. Ma i tumori bilaterali si verificano in circa il 5-7% dei casi. Macroscopicamente, il tumore di Wilms si presenta come una massa solida che può attraversare il rene. Spesso è lobulato, ma può anche presentare parti cistiche.

Classificazione

Secondo i diversi approcci dei due studi di ottimizzazione della terapia della SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) e del NWTS (National Wilms Tumour Study Group), i tumori di Wilms sono classificati dal punto di vista istopatologico. La differenza tra le due classificazioni si basa sul diverso approccio terapeutico. Nella SIOP, il tumore viene esaminato istologicamente solo dopo la chemioterapia preoperatoria; nella NWTS, la classificazione viene effettuata dopo la resezione primaria (nefrectomia del tumore). Per i pazienti pretrattati principalmente con chemioterapia, questo viene fatto in base alla SIOP secondo una versione della Classificazione di Stoccolma del 1995, rivista nel 2002 (Tab. 1) [14].

Se i pazienti sono stati sottoposti a nefrectomia per tumore primario, vengono classificati come a bassa, intermedia o alta malignità, o come a istologia favorevole (“favorevole”) o sfavorevole (“sfavorevole”) secondo la classificazione del NWTS. Il rilevamento dell’anaplasia ha un’importanza prognostica che va oltre lo stadio I [15].

Stadiazione e prognosi

Oltre alla sottotipizzazione istologica, la prognosi del tumore di Wilms dipende dallo stadio del tumore. La stadiazione richiede una descrizione esatta dell’estensione intraoperatoria del tumore, che viene integrata dall’esame istologico. Secondo i criteri SIOP, questo avviene dopo la chemioterapia preoperatoria. La determinazione concreta dello stadio tumorale è di notevole importanza clinica per la successiva stratificazione del rischio e la terapia. Lo stadio locale (addominale) del tumore primario deve essere sempre indicato. La stadiazione secondo il SIOP, che corrisponde essenzialmente all’NWTS, è riportata nella Tabella 2.
La prognosi del nefroblastoma dipende dalla risposta alla chemioterapia preoperatoria [16]. Sia il volume del tumore che il sottotipo istopatologico vengono valutati dopo una precedente chemioterapia [16]. Inoltre, diversi marcatori genetici (LOH di 11q, 16q, 22q e mutazioni di p53) sembrano essere correlati a una prognosi sfavorevole [17]. Non esistono marcatori tumorali specifici per il tumore di Wilms.

Oggi, il 90% dei bambini con tumore di Wilms può essere curato. I pazienti con malignità bassa e intermedia con tumori non metastatici hanno una prognosi di sopravvivenza superiore al 90%. Al contrario, i pazienti con anaplasia diffusa o con un sottotipo ricco di blastema hanno una prognosi significativamente meno favorevole [15,16]. Se sono presenti metastasi a distanza, la prognosi dei pazienti dipende in modo decisivo dalla risposta alla chemioterapia effettuata. Se la remissione può essere raggiunta dopo la chemioterapia preoperatoria e la resezione completa del tumore, i pazienti mostrano un tasso di sopravvivenza dell’80% [16,18].

Clinica e sintomi

Il sintomo principale di un tumore di Wilms è in genere un tumore addominale indolore, palpabile o addirittura visibile. I pazienti sono solitamente asintomatici, il dolore addominale o la macroematuria sono rari. La tosse può essere un sintomo clinico di metastasi polmonare. Molto raramente, si verificano ipertensione o disturbi della coagulazione.

Imaging

Secondo la SIOP, le tecniche di imaging vengono utilizzate per confermare la diagnosi primaria [19,20]. Questo include l’ecografia e una procedura di imaging sezionale come la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (RM). Questi vengono eseguiti in modo nativo e con la somministrazione del mezzo di contrasto. Queste procedure possono essere integrate dall’urografia escretoria. I reperti caratteristici che di solito permettono di formulare la diagnosi sono mostrati nella panoramica 1 [20]. Naturalmente, c’è un certo rischio di diagnosi errata quando si utilizza solo la diagnostica per immagini per fare una diagnosi. Questo può portare i pazienti che non hanno avuto la conferma istopatologica della diagnosi di “nefroblastoma” a ricevere la chemioterapia preoperatoria.

Diagnosi differenziale

Le diagnosi differenziali del nefroblastoma includono il neuroblastoma, il carcinoma a cellule renali, il tumore rabdoide, la nefroblastomatosi, il teratoma, il ganglioneuroma, il nefroma cistico, l’amartoma, le cisti renali, l’adenoma, l’ematoma, l’ascesso renale, il linfoma del rene, la pielonefrite xantogranulomatosa, l’angiomiolipoma e altri.

Studi di ottimizzazione della terapia

Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con nefroblastoma è superiore al 90% [16]. Questo tasso di guarigione è dovuto agli studi prospettici di SIOP e NWTS, che hanno tradotto le conoscenze acquisite dal 1969 (NWTS) e dal 1979 (SIOP) in protocolli di trattamento corrispondenti. Questi costituiscono la base degli attuali studi di ottimizzazione della terapia. L’ulteriore miglioramento della terapia, la riduzione degli effetti collaterali e degli effetti tardivi della malattia, la migliore stratificazione del rischio e infine l’ulteriore miglioramento della prognosi del nefroblastoma sono il compito e l’obiettivo di questi studi di ottimizzazione della terapia. Il trattamento dei bambini con tumore di Wilms ha quindi senso solo in base ai protocolli di trattamento corrispondenti. Nei vari studi, i tre pilastri fondamentali della terapia – chirurgia, chemioterapia e radioterapia – vengono applicati in misura diversa. La riduzione significativa delle rotture tumorali intraoperatorie e il chiaro aumento del numero di pazienti che hanno uno stadio locale I dopo l’intervento chirurgico depongono a favore dell’implementazione della chemioterapia preoperatoria. Questo può ridurre la terapia post-operatoria, soprattutto le radiazioni.

Per i bambini e gli adolescenti con un tumore maligno del rene, SIOP 2001/GPOH rappresenta l’ultimo studio di ottimizzazione della terapia in corso per tutti i pazienti in Germania, Austria e Svizzera. Si tratta della continuazione dello studio SIOP 93-01, che era valido fino a giugno 2001 [21]. Lo studio futuro sarà SIOP UMBRELLA 2016, che è l’ottavo studio di ottimizzazione della terapia della SIOP sotto la nuova struttura del Gruppo di Studio sul Tumore Renale (RTSG) della SIOP [22].

Terapia del tumore di Wilms

Chemioterapia: la base del concetto terapeutico della SIOP è la combinazione della polichemioterapia con il trattamento chirurgico e radioterapico locale. Il nefroblastoma di solito risponde bene al trattamento con i citostatici, per questo è una parte essenziale del regime terapeutico. Il trattamento del tumore di Wilms è neoadiuvante. Si inizia con la chemioterapia per ridurre e devitalizzare parzialmente il tumore. Segue il trattamento locale definitivo mediante intervento chirurgico, la nefrectomia del tumore. L’ulteriore trattamento viene effettuato in base al risultato dell’esame istologico del tumore e allo stadio post-chirurgico. Anche in questo caso è prevista la polichemioterapia e, se necessario, la radioterapia. La chemioterapia preoperatoria viene generalmente somministrata a tutti i pazienti di età superiore ai sei mesi e inferiore ai 16 anni, se la diagnosi per immagini è certa. Come già spiegato in precedenza, in questo modo si può ottenere una riduzione del volume del tumore e quindi aumentare la percentuale di pazienti con uno stadio locale I fino al 60%. Inoltre, il tasso di rotture tumorali indotte dalla chirurgia è stato ridotto a meno del 5%. Nei pazienti con un tumore bilaterale, la chemioterapia preoperatoria è personalizzata. L’obiettivo è sempre quello di poter eseguire una resezione del tumore che preservi il rene. Un’eccezione alla chemioterapia preoperatoria è rappresentata dai neonati di età inferiore ai sei mesi che vengono sottoposti a un intervento chirurgico primario, poiché a questa età sono comuni altri tumori, ad esempio il nefroma mesoblastico congenito.

La terapia postoperatoria dipende dallo stadio chirurgico e dal sottotipo istologico. I tumori a bassa malignità (istologia favorevole) sono solitamente allo stadio I e i pazienti con un’età della malattia inferiore a sei mesi non ricevono la chemioterapia preoperatoria. Poiché il vantaggio prognostico della chemioterapia post-operatoria non è stato dimostrato in caso di rimozione completa del tumore, il trattamento viene interrotto dopo l’intervento. Nei bambini con tumore residuo post-operatorio (stadio III), il trattamento è conforme ai criteri di malignità intermedia (istologia standard). Circa il 45% dei pazienti con un tumore di Wilms ha un nefroblastoma con malignità intermedia (istologia standard) nello stadio I. Se è presente uno stadio II o III, i pazienti sono randomizzati a ricevere una terapia a due o tre farmaci per 28 settimane.

Nei pazienti con stadio iniziale IV, si distingue tra il gruppo dei cosiddetti responders, in cui le metastasi non sono più rilevabili dopo sei settimane di chemioterapia preoperatoria, e il gruppo dei non-responders, in cui le metastasi sono ancora rilevabili dopo sei settimane di chemioterapia preoperatoria. I responsivi vengono trattati nel post-operatorio in base all’istologia e allo stadio. La radioterapia delle metastasi polmonari non viene eseguita. La chemioterapia postoperatoria viene intensificata per i non responder. In ogni caso, è necessario eseguire una rimozione completa delle metastasi. Se non è possibile ottenere una remissione, diventa necessaria la radioterapia.

Nei pazienti con alta malignità (istologia sfavorevole), la terapia viene effettuata in base all’ALTO RISCHIO, come nel trattamento delle recidive e dei non-responder. L’importanza della chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto autologo di cellule staminali (ABMT) nel trattamento dei pazienti ad alto rischio con tumore di Wilms non è ancora chiara e non può quindi essere raccomandata in generale. Tuttavia, l’ABMT è disponibile come opzione di trattamento.

Chirurgia: la nefrectomia del tumore ha due scopi. Il tumore di Wilms deve essere asportato radicalmente, cioè si punta a una resezione _R0. È anche importante determinare la diffusione del tumore, cioè lo stadio, in fase intraoperatoria. Bisogna tenere presente che un tumore renale bilaterale viene diagnosticato con un alto grado di certezza se la diagnostica per immagini preoperatoria è di buona qualità. Pertanto, se il rene controlaterale è poco appariscente all’imaging, l’esposizione di questo rene può essere omessa durante l’intervento [23,24]. Se c’è un dubbio intraoperatorio sulla diagnosi di nefroblastoma, si può prendere in considerazione una biopsia o una puntura del tumore solo se il tumore è considerato inoperabile, altrimenti è obbligatorio avere uno stadio III. L’operazione è elettiva. Secondo i criteri di trattamento SIOP, la resezione chirurgica locale e remota del tumore primario e delle eventuali metastasi viene eseguita dopo la chemioterapia preoperatoria. L’ispezione della cavità addominale prima della resezione del tumore è obbligatoria [25]. Se vengono riscontrate ulteriori lesioni tumorali, ad esempio nel fegato, nel diaframma, nei linfonodi, nel peritoneo, eccetera, anche queste devono essere sottoposte a una completa _{resezione R0}.

I principi della nefrectomia tumorale sono stati stabiliti negli anni ’50 presso il Children’s Hospital della Harvard Medical School di Boston [26] da William Ladd, tra gli altri, e sono tuttora validi. Esse prevedono un approccio transaddominale, un’esposizione accurata del rene colpito, evitando assolutamente la rottura del tumore, la resezione dei vasi renali e il posizionamento dell’uretere il più vicino possibile alla vescica. La dissezione linfonodale locoregionale, “campionamento linfonodale”, è indispensabile [27,28]. È essenziale per determinare lo stadio del tumore e quindi fa parte della stratificazione del rischio, della terapia post-operatoria e della prognosi del paziente. I nuovi concetti di terapia chirurgica includono in particolare l’aspetto della resezione del tumore che preserva il rene. Le argomentazioni a favore di questa scelta sono giustificate dal rischio di esistenza di nefroblastomi metacroni bilaterali, successiva ipertensione renale, perdita dell’organo controlaterale a causa di un trauma e compromissione della funzione renale a causa della chemioterapia intensiva. Tuttavia, questi devono essere soppesati criticamente rispetto ai criteri oncologici di radicalità. Il gruppo chirurgico RTSG ha quindi sviluppato una classificazione per le resezioni tumorali con conservazione del rene come parte del futuro studio SIOP UMBRELLA 2016 [29].

Un altro aspetto della chirurgia del tumore di Wilms è la crescente importanza della resezione minimamente invasiva e laparoscopica del tumore. Nel frattempo, esistono dati su questo [30,31], ma in futuro saranno necessarie linee guida chiare e studi prospettici per definire l’importanza della procedura minimamente invasiva.

Sono note le trombosi vascolari nel tumore di Wilms. Le estensioni del tumore vascolare nella vena cava, che si estendono sottodiaframmaticamente o oltre nell’atrio destro, rappresentano una sfida chirurgica speciale [32]. In ogni caso, questi dovrebbero essere operati dopo la chemioterapia preoperatoria, poiché la chirurgia primaria di questi trombi tumorali è stata associata a una maggiore morbilità, soprattutto negli studi NWTS [33,34]. Il pretrattamento citostatico può ottenere una riduzione significativa delle dimensioni e dell’estensione del trombo tumorale e quindi facilitare la resezione [35]. Un trombo che si estende a livello sopradiaframmatico o atriale deve essere operato sotto bypass extracorporeo con una macchina cuore-polmone, preferibilmente in condizioni di basso flusso o in arresto cardiaco, in ipotermia [36]. Sono state descritte complicazioni chirurgiche rilevanti, i risultati del trattamento con una sopravvivenza a 5 anni del 74-87% sono accettabili, anche se meno favorevoli rispetto alla popolazione generale [29].

Radioterapia: il tumore di Wilms è un tumore altamente radiosensibile. Con il progressivo sviluppo dei protocolli di trattamento SIOP e le conoscenze acquisite, in particolare lo sviluppo di combinazioni chemioterapiche efficaci, l’indicazione per la radioterapia potrebbe essere resa sempre più restrittiva. Attualmente, l’opzione della radioterapia è limitata alle situazioni di rischio locale e in pochi casi al trattamento delle metastasi polmonari e delle metastasi epatiche [15].
Sia nel SIOP che nel Children’s Oncology Group (COG), che ha assunto il ruolo del NWTSG nella continuazione degli studi clinici, l’ulteriore stratificazione del rischio è un importante obiettivo attuale dello studio, tra l’altro per evitare radiazioni inutili e i relativi effetti tardivi e complicazioni.

Problemi irrisolti e “direzioni future

La prognosi dei bambini con un tumore di Wilms è molto favorevole. La sopravvivenza complessiva con tumore unilaterale senza metastasi è del 98% e la sopravvivenza libera da recidiva è dell’88% [37]. Un’ulteriore intensificazione del trattamento non porta a un ulteriore miglioramento per la maggior parte dei pazienti [37]. Questo contrasta con una minoranza di pazienti che hanno una prognosi significativamente peggiore. I fattori che causano questo fenomeno sono: Anaplasia [38]tumore ricco di vescica dopo la chemioterapia, rottura del tumore/stadio locale III [39]Metastasi primarie/stadio IV, al di fuori del polmone [40–42]ricaduta precoce [39,41]recidiva combinata locale e a distanza (soprattutto nel fegato) [39–41,43,44]LOH [7], espressione dell’RNA telomerasi [45] e il tumore rabdoide (RTK) e il sarcoma a cellule chiare (CCSK) come entità separate.

Un altro aspetto insoddisfacente della terapia del tumore di Wilms è la tossicità e gli effetti tardivi del trattamento. Pertanto, l’obiettivo più importante degli attuali studi di ottimizzazione della terapia è quello di stratificare i pazienti in base al loro profilo di rischio e di trattarli in modo differenziato. Anche evitare i trattamenti non necessari, soprattutto le radiazioni, fa parte di questo discorso. Ciò riguarda in particolare i bambini di età inferiore a un anno e i pazienti con un tumore a bassa malignità (“basso rischio”).

Gli approcci futuri per ottimizzare il trattamento del tumore di Wilms includono il miglioramento del campionamento linfonodale chirurgico o anche la resezione toracoscopica delle metastasi polmonari in pazienti selezionati.

Un focus molto importante della ricerca è la biologia del tumore, che sta diventando sempre più importante per quanto riguarda la stratificazione del rischio.
L’uso di nuovi agenti terapeutici, ad esempio la combinazione di vincristina e irinotecan [46], o la stratificazione del rischio in base a fattori biologici e genetici sfavorevoli e la terapia adattata [47] influiranno anche sui futuri protocolli terapeutici e, nel migliore dei casi, sulla sopravvivenza dei bambini colpiti [48].

Messaggi da portare a casa

• La prognosi dei bambini con un tumore di Wilms è molto favorevole.
• Oggi il tumore di Wilms è un ottimo esempio di malattia maligna quasi curabile.
• Con la resezione completa del tumore, la chirurgia ha una posizione chiave all’interno di un concetto di terapia multimodale.
• Oggi, l’asportazione del tumore con conservazione del rene ha uno status importante, soprattutto nel trattamento del nefroblastoma bilaterale.
• In futuro, la chirurgia minimamente invasiva per la resezione del tumore acquisterà importanza.
• I bambini con recidiva del tumore hanno ancora una prognosi sfavorevole.
• L’attenzione futura si concentrerà sulla stratificazione del rischio in base alla biologia e alla genetica del tumore, nonché sullo sviluppo di concetti terapeutici ancora più adatti.
• La prevenzione degli effetti collaterali e degli effetti tardivi del trattamento è di particolare importanza.

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