Une maladie maligne de l’enfant généralement curable

La tumeur de Wilm est aujourd’hui l’exemple type d’une maladie maligne quasiment curable. Dans ce contexte, la prévention des effets secondaires et des conséquences tardives du traitement revêt une importance croissante.

La tumeur de Wilm est une tumeur solide embryonnaire et maligne du rein. Il a été classé pour la première fois en 1814 par Rance comme néoplasie rénale [1] et décrit en 1899 par le chirurgien Max Wilms dans une monographie de 90 pages intitulée “Die Mischgeschwülste der Niere” [2]. Les progrès de la médecine, notamment en chirurgie, en radiothérapie et dans le développement de chimiothérapies efficaces, ainsi que la collaboration interdisciplinaire dans le cadre d’essais thérapeutiques prospectifs randomisés, ont fait de cette tumeur autrefois toujours mortelle un exemple parfait de maladie maligne curable.

Épidémiologie

Environ 6% de toutes les néoplasies malignes chez les enfants et les adolescents sont des tumeurs de Wilm (néphroblastomes). L’incidence de la tumeur de Wilm est donc de 7 pour 1 000 000 d’enfants de moins de 15 ans, elle est légèrement plus fréquente chez les filles que chez les garçons [3] avec un pic d’âge entre la deuxième et la troisième année de vie.

Étiologie

Les causes de l’apparition d’un néphroblastome sont encore largement inconnues. Cependant, les tumeurs de Wilm sont souvent associées à des syndromes. Il s’agit notamment du syndrome WAGR, du syndrome de Denys-Drash, du syndrome de Beckwith-Wiedemann et du syndrome de Perlman, ainsi que de la neurofibromatose de Recklinghausen. Deux gènes de tumeurs de Wilm jouent un rôle dans les néphroblastomes associés au syndrome : le gène wt1 sur le chromosome 11p13 et le gène wt2 sur le chromosome 11p15,5. Le néphroblastome est également associé à d’autres anomalies.

Génétique

Le néphroblastome est une tumeur génétiquement hétérogène. Les mécanismes de développement des tumeurs sont les mutations génétiques, la perte d’hétérozygotie (“loss of heterozygosity”, LOH) et l'”imprinting” (“loss of imprinting”, LOI). Plusieurs gènes jouent un rôle crucial dans le développement du néphroblastome. Cependant, à ce jour, seul le gène suppresseur de tumeurs sauvages wt1 a été cloné sur le chromosome 11p13 [4]. Des délétions de ce gène sont présentes dans 10 à 30 % des néphroblastomes [5]. La LOH concerne le plus souvent (environ 40%) la 11p [6]. Il existe des indications selon lesquelles, outre le gène wt1 mentionné ci-dessus, un deuxième gène en 11p15,5, le gène wt2, pourrait avoir une importance dans le développement d’un néphroblastome. Le LOH est également présent à partir du chromosome 16q, ce qui est le cas dans environ 20% des tumeurs. On en déduit qu’il existe un troisième gène de tumeur sauvage, le gène wt3 [7,8]. La recherche en biologie moléculaire tente actuellement d’identifier des combinaisons de gènes importantes pour le pronostic à l’aide de puces à ADN ou d’analyses d’expression génique [9,10].

La fréquence familiale des tumeurs de Wilm est d’environ 1% des enfants. Elle suit un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance variable [11]. Il s’agit de toutes les tumeurs bilatérales. La plupart des tumeurs unilatérales ne sont pas héréditaires.

Néphroblastomatose

Des résidus néphrogènes ou une néphroblastomatose peuvent apparaître et être diagnostiqués comme précurseurs d’un néphroblastome [12]. La définition de la néphroblastomatose évolue constamment. Il convient de regrouper sous cette appellation toutes les lésions qui constituent des précurseurs potentiels du néphroblastome. La néphroblastomatose est alors définie comme l’apparition diffuse ou multifocale de résidus néphrogènes. La néphroblastomatose présente les caractéristiques d’une dégénérescence potentiellement maligne en néphroblastome.

Histopathologie

Selon la théorie de Max Wilms, le néphroblastome est une tumeur d’origine mésodermique qui se développe dans le rein embryonnaire. Il existe donc une grande variété de différenciations. La tumeur rénale classique, dite de type mixte, est une tumeur rénale avec une composante blastique, épithéliale (tubules) et mésenchymateuse (stroma). La proportion de ces trois composants peut varier, de sorte que l’on ne peut pas toujours parler de tumeur triphasique. Le diagnostic final d’une tumeur de Wilm repose encore aujourd’hui sur la classification histopathologique [13]. La plupart du temps, la tumeur de Wilm est unilatérale. Mais dans environ 5 à 7% des cas, des tumeurs bilatérales apparaissent. Macroscopiquement, la tumeur de Wilm se présente comme une masse solide qui peut dépasser le rein. Il est souvent lobé, mais peut également présenter des parties kystiques.

Classification

Selon les différentes approches des deux études d’optimisation thérapeutique de la SIOP (Société internationale d’oncologie pédiatrique) et du NWTS (National Wilms Tumor Study Group), les tumeurs de Wilm sont classées par histopathologie. La différence entre les deux classifications est due à la différence d’approche thérapeutique. Dans le SIOP, la tumeur n’est examinée histologiquement qu’après une chimiothérapie préopératoire, tandis que dans le NWTS, la classification se fait après résection primaire (néphrectomie tumorale). Pour les patients prétraités par chimiothérapie primaire, cela se fait selon le SIOP, selon une version révisée en 2002 de la classification de Stockholm-Working de 1995 (tableau 1) [14].

Si les patients ont subi une néphrectomie tumorale primaire, ils sont classés comme ayant une malignité faible, intermédiaire ou élevée, ou sont classés comme ayant une histologie favorable (“favorable”) ou défavorable (“infavorable”) selon la classification du NWTS. La détection d’une anaplasie a une importance pronostique au-delà du stade I [15].

Stadification et pronostic

Outre le sous-typage histologique, le pronostic des tumeurs de Wilm dépend du stade de la tumeur. La stadification nécessite une description précise de l’extension peropératoire de la tumeur, complétée par l’examen histologique. Selon les critères SIOP, celle-ci intervient après la chimiothérapie préopératoire. La détermination concrète du stade de la tumeur est d’une importance clinique considérable pour la stratification du risque et le traitement qui s’ensuivent. Le stade local (abdominal) de la tumeur primaire doit toujours être indiqué. La classification des stades selon la SIOP, qui correspond pour l’essentiel à la NWTS, est présentée dans le tableau 2.
Le pronostic du néphroblastome reste lié à la réponse à la chimiothérapie préopératoire [16]. Il s’agit d’évaluer à la fois le volume de la tumeur et le sous-type histopathologique après une chimiothérapie préalable [16]. En outre, plusieurs marqueurs génétiques (LOH de 11q, 16q, 22q et mutations p53) semblent être corrélés à un pronostic défavorable [17]. Il n’existe pas de marqueurs tumoraux spécifiques pour la tumeur de Wilm.

Aujourd’hui, 90% des enfants atteints d’une tumeur sauvage peuvent être guéris. Dans ce contexte, les patients présentant une malignité faible ou intermédiaire avec une tumeur non métastasée ont un pronostic de survie de plus de 90%. En revanche, les patients atteints d’anaplasie diffuse ou d’un sous-type riche en blastèmes ont un pronostic nettement moins favorable [15,16]. En présence de métastases à distance, le pronostic des patients dépend essentiellement de leur réponse à la chimiothérapie. Si une rémission peut être obtenue après une chimiothérapie préopératoire et une résection complète de la tumeur, les patients présentent un taux de survie de 80% [16,18].

Clinique et symptômes

Le principal symptôme d’une tumeur sauvage est typiquement une tumeur abdominale indolore, palpable ou même visible. Les patients sont généralement asymptomatiques, les douleurs abdominales ou une macrohématurie sont rares. La toux peut être un symptôme clinique d’une métastase pulmonaire. Très rarement, une hypertension ou des troubles de la coagulation apparaissent.

Imagerie

Selon le SIOP, les techniques d’imagerie sont utilisées pour confirmer le diagnostic primaire [19,20]. Il s’agit notamment de l’échographie et d’une technique d’imagerie en coupe comme la tomodensitométrie (TDM) ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Elles sont toutes réalisées en natif et avec injection de produit de contraste. Ces méthodes sont éventuellement complétées par l’urographie d’élimination. Les résultats caractéristiques qui permettent généralement de poser le diagnostic sont présentés dans le tableau 1 [20]. Par nature, il existe un certain risque d’erreur de diagnostic lorsque l’imagerie est utilisée seule pour établir le diagnostic. Cela peut conduire à ce que les patients qui n’ont pas eu de confirmation histopathologique du diagnostic de néphroblastome soient soumis à une chimiothérapie préopératoire.

Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels du néphroblastome comprennent le neuroblastome, le carcinome à cellules rénales, la tumeur rhabdoïde, la néphroblastomatose, le tératome, le ganglioneurome, le néphrome kystique, l’hamartome, les kystes rénaux, l’adénome, l’hématome, l’abcès rénal, le lymphome rénal, la pyélonéphrite xanthogranulomateuse, l’angiomyolipome et autres.

Études d’optimisation thérapeutique

Le taux de survie à 5 ans des patients atteints de néphroblastome est supérieur à 90% [16]. Ce taux de guérison est dû aux études prospectives du SIOP et du NWTS, qui ont traduit les connaissances acquises depuis 1969 (NWTS) et 1979 (SIOP) en protocoles de traitement appropriés. Elles constituent la base des études d’optimisation thérapeutique actuelles. La poursuite de l’amélioration du traitement, la réduction des effets secondaires et des conséquences tardives de la maladie, une meilleure stratification du risque et, enfin, la poursuite de l’amélioration du pronostic du néphroblastome sont la tâche et l’objectif de ces études d’optimisation du traitement. Le traitement des enfants atteints de tumeurs sauvages n’a donc de sens que conformément aux protocoles de traitement correspondants. Dans les différentes études, les trois piliers du traitement – chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie – sont utilisés à des degrés divers. La réduction significative des ruptures tumorales peropératoires et l’augmentation significative du nombre de patients présentant un stade I local après l’opération plaident en faveur de la réalisation d’une chimiothérapie préopératoire. Cela permet de réduire le traitement postopératoire, notamment la radiothérapie.

Pour les enfants et les adolescents atteints d’une tumeur maligne du rein, l’étude SIOP 2001/GPOH représente la dernière étude d’optimisation thérapeutique actuelle pour tous les patients en Allemagne, en Autriche et en Suisse. Elle fait suite à l’étude SIOP 93-01, qui était valable jusqu’en juin 2001 [21]. L’étude future sera SIOP UMBRELLA 2016, qui constitue la huitième étude d’optimisation thérapeutique de SIOP dans le cadre d’une structure nouvellement créée du SIOP-Renal Tumor Study Group (RTSG) [22].

Traitement des tumeurs de Wilm

Chimiothérapie : le concept thérapeutique du SIOP repose sur l’association d’une polychimiothérapie à un traitement chirurgical et radiothérapeutique local. Le néphroblastome répond généralement bien au traitement par cytostatiques, qui constitue donc un élément essentiel du régime thérapeutique. Le traitement de la tumeur sauvage est néoadjuvant. Elle commence par une chimiothérapie visant à réduire la taille de la tumeur et à la dévitaliser partiellement. Il est suivi d’un traitement local définitif par la chirurgie, la néphrectomie tumorale. La suite du traitement dépend des résultats de l’examen histologique de la tumeur et du stade post-chirurgical. Celle-ci prévoit à nouveau une polychimiothérapie et, le cas échéant, une radiothérapie. Une chimiothérapie préopératoire est systématiquement administrée en cas de diagnostic de certitude par imagerie chez tous les patients âgés de plus de six mois et de moins de 16 ans. Comme indiqué plus haut, cela permet de réduire le volume de la tumeur et donc d’augmenter à 60% la proportion de patients présentant un stade I local. En outre, le taux de ruptures tumorales liées à la chirurgie a été réduit à moins de 5%. Pour les patients présentant une tumeur bilatérale, la chimiothérapie préopératoire est individualisée. L’objectif est dans tous les cas de pouvoir effectuer une résection de la tumeur en préservant les reins. Les nourrissons de moins de six mois opérés en première intention constituent une exception à la chimiothérapie préopératoire, car d’autres tumeurs sont fréquentes à cet âge, par exemple le néphrome mésoblastique congénital.

Le traitement postopératoire dépend du stade chirurgical et du sous-type histologique. Les tumeurs de faible malignité (histologie favorable) sont généralement au stade I et les patients dont l’âge est inférieur à six mois ne reçoivent pas de chimiothérapie préopératoire. L’avantage pronostique d’une chimiothérapie postopératoire en cas d’ablation complète de la tumeur n’étant pas prouvé, le traitement est arrêté après l’opération. Pour les enfants présentant un résidu tumoral en postopératoire (stade III), le traitement est conforme aux critères de malignité intermédiaire (histologie standard). Environ 45% des patients atteints d’une tumeur sauvage présentent un néphroblastome de malignité intermédiaire (histologie standard) de stade I. Les patients atteints d’un néphroblastome de stade II présentent une tumeur de malignité intermédiaire (histologie standard) de stade III. En cas de stade II ou III, les patients sont randomisés pour recevoir soit un traitement à deux, soit un traitement à trois médicaments pendant 28 semaines.

Chez les patients présentant un stade IV initial, on distingue le groupe des patients dits répondeurs, chez lesquels les métastases ne sont plus détectables après six semaines de chimiothérapie préopératoire, et le groupe des non-répondeurs, chez lesquels les métastases sont encore détectables après six semaines de chimiothérapie préopératoire. Les répondeurs sont traités en postopératoire en fonction de l’histologie et du stade. On renonce à l’irradiation des métastases pulmonaires. Pour les non-répondeurs, la chimiothérapie postopératoire est intensifiée. Dans tous les cas, une ablation complète des métastases doit être effectuée. Si aucune rémission ne peut être obtenue, une radiothérapie est nécessaire.

Chez les patients présentant une malignité élevée (histologie défavorable), le traitement est effectué selon la méthode HIGH RISK, comme pour le traitement des récidives et des non-répondeurs. La place de la chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches (ABMT) dans le cadre du traitement des patients à haut risque atteints d’une tumeur de Wilm n’est pas encore claire et elle ne peut donc pas être recommandée de manière générale. Cependant, l’ABMT est une option thérapeutique disponible.

Chirurgie : la néphrectomie tumorale a deux objectifs. La tumeur sauvage doit être enlevée de manière radicale, c’est-à-dire que l’on vise une résection _R0. En outre, il faut déterminer en peropératoire la propagation de la tumeur, c’est-à-dire son stade. Il faut savoir qu’une tumeur rénale bilatérale est diagnostiquée avec une grande certitude lorsque le diagnostic préopératoire par imagerie est de bonne qualité. Par conséquent, si le rein controlatéral ne présente pas de particularité à l’imagerie, il n’est pas nécessaire de l’exposer lors de l’opération [23,24]. En cas de doute peropératoire sur le diagnostic de néphroblastome, une biopsie ou une ponction de la tumeur ne doit être envisagée que si la tumeur est considérée comme inopérable, sinon il s’agit obligatoirement d’un stade III. L’opération est élective. Selon les critères de traitement du SIOP, la résection chirurgicale locale et à distance de la tumeur primaire et des éventuelles métastases est effectuée après une chimiothérapie préopératoire. L’inspection de la cavité abdominale avant la résection de la tumeur est obligatoire [25]. Si des lésions tumorales supplémentaires sont détectées, par exemple dans le foie, le diaphragme, les ganglions lymphatiques, le péritoine, etc., elles doivent également faire l’objet d’une résection complète _R0.

Les principes de la néphrectomie tumorale ont été établis dans les années 1950 au Children’s Hospital de la Harvard Medical School à Boston [26], notamment par William Ladd, et sont toujours valables aujourd’hui. Elles prévoient un accès transabdominal, l’exposition soigneuse du rein concerné en évitant absolument une rupture tumorale, la section des vaisseaux rénaux et la dépose de l’uretère aussi près de la vessie que possible. La dissection locorégionale des ganglions lymphatiques, le “sampling”, est indispensable [27,28]. Elle est indispensable pour déterminer le stade de la tumeur et fait donc partie intégrante de la stratification du risque, du traitement postopératoire et du pronostic du patient. Les nouveaux concepts de traitement chirurgical comprennent notamment l’aspect de la résection de la tumeur avec préservation du rein. Les arguments en ce sens sont fondés sur le risque d’existence de néphroblastomes métachrones bilatéraux, d’hypertension rénale ultérieure, de perte d’organe controlatérale due à un traumatisme et d’altération de la fonction rénale due à une chimiothérapie intensive. Celles-ci doivent toutefois être évaluées de manière critique par rapport aux critères oncologiques de radicalité. Le panel chirurgical de la RTSG a donc élaboré une classification pour les résections de tumeurs avec conservation du rein dans le cadre de la future étude SIOP UMBRELLA 2016 [29].

Un autre aspect de la chirurgie des tumeurs de Wilm est l’importance croissante de la résection tumorale mini-invasive par voie laparoscopique. Il existe désormais des données à ce sujet [30,31], mais des lignes directrices claires et des études prospectives seront nécessaires à l’avenir pour définir la place de l’approche mini-invasive.

Les thromboses vasculaires dans les tumeurs de Wilm sont connues. Les extensions tumorales vasculaires dans la veine cave, qui s’étendent jusqu’au sous-diaphragme ou au-delà, dans l’oreillette droite, représentent un défi chirurgical particulier [32]. Ceux-ci devraient dans tous les cas être opérés après une chimiothérapie préopératoire, car la chirurgie primaire de ces thrombus tumoraux a été associée à une morbidité plus élevée, en particulier dans les études NWTS [33,34]. Le traitement cytostatique préalable peut ici permettre une réduction significative de la taille et de l’étendue du thrombus tumoral, et donc faciliter considérablement la résection [35]. Un thrombus s’étendant vers le supradiaphragme ou l’oreillette doit être opéré sous dérivation extracorporelle avec une machine cœur-poumon, de préférence dans des conditions de “bas débit” ou même en arrêt cardiaque, en hypothermie [36]. Des complications chirurgicales pertinentes ont été décrites et les résultats du traitement, avec une survie à 5 ans de 74-87%, sont acceptables, bien que moins favorables que dans l’ensemble du collectif [29].

Radiothérapie : la tumeur de Wilm est une tumeur extrêmement sensible aux radiations. Avec l’évolution progressive des protocoles de traitement du SIOP et les connaissances acquises, notamment le développement de combinaisons de chimiothérapie efficaces, l’indication de la radiothérapie a pu être posée de manière de plus en plus restrictive. Actuellement, l’option de la radiothérapie se limite aux situations à risque local et, dans quelques cas, au traitement des métastases pulmonaires et hépatiques [15].
Tant dans le SIOP que dans le Children’s Oncology Group (COG), qui a repris le rôle du NWTSG dans la poursuite des essais cliniques, la poursuite de la stratification des risques est un objectif actuel important des études, notamment pour éviter une irradiation inutile et ses conséquences et complications tardives.

Problèmes non résolus et “directions futures

Le pronostic des enfants atteints d’une tumeur de Wilm est très favorable. La survie globale avec une tumeur unilatérale sans métastases est de 98%, la survie sans récidive de 88% [37]. Une intensification supplémentaire du traitement n’apporte pas d’amélioration supplémentaire pour la majorité des patients [37]. En revanche, une minorité de patients ont un pronostic nettement moins favorable. Les facteurs qui les conditionnent sont : Anaplasie [38]Tumeur riche en blast après chimiothérapie, rupture de la tumeur/stade III local [39]Métastases primaires/stade IV, en dehors des poumons [40–42], récidive précoce [39,41]Récidive locale et à distance combinée (en particulier dans le foie) [39–41,43,44], LOH [7], expression de l’ARN télomérase [45] ainsi que la tumeur rhabdoïde (RTK) et le sarcome à cellules claires (CCSK) en tant qu’entités distinctes.

Un autre aspect insatisfaisant du traitement des tumeurs sauvages est la toxicité et les effets tardifs du traitement. C’est pourquoi l’objectif principal des études actuelles d’optimisation des traitements est de stratifier les patients en fonction de leur profil de risque et de les traiter de manière différenciée. Éviter les traitements inutiles, notamment la radiothérapie, en fait également partie. Cela concerne en particulier les enfants de moins d’un an et les patients présentant une tumeur à faible malignité (“low risk”).

Les approches futures pour optimiser le traitement de la tumeur de Wilm comprennent l’amélioration de l’échantillonnage chirurgical des ganglions lymphatiques ou encore la résection thoracoscopique des métastases pulmonaires chez des patients sélectionnés.

La recherche se concentre essentiellement sur la biologie des tumeurs, qui est de plus en plus importante pour la stratification des risques.
L’utilisation de nouveaux agents thérapeutiques, par exemple la combinaison de vincristine et d’irinotécan [46], ou la stratification du risque selon des facteurs biologiques et génétiques défavorables et le traitement adapté à ces facteurs [47] auront également une influence sur les futurs protocoles thérapeutiques et, dans le meilleur des cas, sur la survie des enfants concernés [48].

Messages Take-Home

• Le pronostic des enfants atteints d’une tumeur de Wilm est très favorable.
• La tumeur de Wilm est aujourd’hui l’exemple type d’une maladie maligne quasiment curable.
• Avec la résection complète de la tumeur, la chirurgie occupe une position clé dans le cadre d’un concept thérapeutique multimodal.
• L’ablation de la tumeur avec préservation du rein occupe aujourd’hui une place importante, notamment dans le traitement du néphroblastome bilatéral.
• A l’avenir, la chirurgie mini-invasive pour la résection des tumeurs va prendre de l’importance.
• Les enfants atteints d’une récidive tumorale continuent d’avoir un pronostic défavorable.
• A l’avenir, l’accent sera mis sur la stratification du risque selon la biologie tumorale et la génétique, ainsi que sur le développement de concepts thérapeutiques encore mieux adaptés.
• Dans ce contexte, la prévention des effets secondaires et des conséquences tardives du traitement revêt une importance particulière.

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