Uma doença maligna da infância, na sua maioria curável

Hoje em dia, o tumor de Wilms é um excelente exemplo de uma doença maligna quase curável. A prevenção dos efeitos secundários e dos efeitos tardios do tratamento está a tornar-se cada vez mais importante neste contexto.

O tumor do rim Wilms é um tumor embrionário, maligno e sólido. Foi classificado pela primeira vez como neoplasma renal por Rance em 1814 [1] e descrito pelo cirurgião Max Wilms em 1899 na monografia de 90 páginas “Die Mischgeschwülste der Niere” [2]. Os progressos na medicina, especialmente na cirurgia, radioterapia e no desenvolvimento de quimioterapias eficazes, bem como a cooperação interdisciplinar no âmbito de estudos prospectivos de terapia aleatória, transformaram o tumor, que costumava sempre levar à morte, num exemplo primordial de doença maligna curável nos dias de hoje.

Epidemiologia

Cerca de 6% de todas as neoplasias malignas em crianças e adolescentes são tumores de Wilms (nefroblastomas). A incidência do tumor de Wilms é assim 7 por cada 1.000.000 crianças com menos de 15 anos de idade; é ligeiramente mais comum nas raparigas do que nos rapazes [3], com um pico de idade entre o segundo e o terceiro ano de vida.

Etologia

As causas para o desenvolvimento do nefroblastoma são ainda largamente desconhecidas. No entanto, os tumores de Wilms ocorrem frequentemente em ligação com síndromes. Estes incluem a síndrome de WAGR, síndrome de Denys-Drash, síndrome de Beckwith-Wiedemann e síndrome de Perlman, bem como a neurofibromatose de Recklinghausen. Dois genes do tumor Wilms desempenham um papel nos nefroblastomas associados à síndrome: o gene wt1 no cromossoma 11p13 e o gene wt2 no cromossoma 11p15.5. Além disso, o nefroblastoma também ocorre em associação com outras anomalias.

Genética

O nefroblastoma é um tumor geneticamente heterogéneo. Os mecanismos de desenvolvimento de tumores são mutações genéticas, perda de heterozigosidade (LOH) e perda de impressão (LOI). Vários genes desempenham um papel crucial no desenvolvimento do nefroblastoma. Até à data, no entanto, apenas o gene supressor de tumores Wilms wt1 foi clonado no cromossoma 11p13 [4]. Deleções deste gene são encontradas em 10-30% dos nefroblastomas [5]. LOH mais frequentemente (aprox. 40%) afecta 11p [6]. Há indicações de que, para além do gene wt1 acima mencionado, um segundo gene em 11p15.5, o gene wt2, pode ter um papel no desenvolvimento do nefroblastoma. LOH também é encontrado a partir do cromossoma 16q, que é o caso em cerca de 20% dos tumores. Isto leva à conclusão de que existe um terceiro gene do tumor Wilms, o gene wt3 [7,8]. A investigação em biologia molecular está actualmente a tentar identificar combinações genéticas prognosticamente significativas com a ajuda de conjuntos de chips genéticos ou análises de expressão genética [9,10].

Uma acumulação familiar na ocorrência de um tumor Wilms está presente em aproximadamente 1% de todas as crianças. Segue um traço autossómico de herança dominante com penetração variável [11]. Isto inclui todos os tumores bilaterais. A maioria dos tumores unilaterais não são hereditários.

Nefroblastomatose

Restos de nefroblastoma ou nefroblastomatose podem ocorrer e ser diagnosticados como um precursor do nefroblastoma [12]. A definição de nefroblastomatose está em constante mudança. Isto deve incluir todas as lesões que são potenciais precursores do nefroblastoma. A nefroblastomatose é então definida como o aparecimento difuso ou multifocal de restos nefrogénicos. A nefroblastomatose mostra sinais de uma degeneração potencialmente maligna para o nefroblastoma.

Histopatologia

De acordo com a teoria de Max Wilms, o nefroblastoma é um tumor de origem mesodérmica e surge no rim embrionário. Como resultado, há uma variedade de diferenciações. O clássico tumor Wilms do chamado tipo misto é um tumor renal com um componente blastemico, epitelial (túbulos) e mesenquimal (estroma). A proporção destes três componentes pode variar, de modo que nem sempre se pode falar de um tumor trifásico. O diagnóstico final de um tumor Wilms ainda se baseia na classificação histopatológica [13]. A maioria das vezes, o tumor Wilms ocorre de um dos lados. Mas os tumores bilaterais ocorrem em cerca de 5-7% dos casos. Macroscopicamente, o tumor de Wilms apresenta-se como uma massa sólida que pode atravessar o rim. É frequentemente lobulado, mas também pode ter partes císticas.

Classificação

De acordo com as diferentes abordagens dos dois estudos de optimização terapêutica da SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) e da NWTS (National Wilms Tumour Study Group), os tumores Wilms são classificados histopatologicamente. A diferença entre as duas classificações é baseada na abordagem terapêutica diferente. No SIOP, o tumor só é examinado histologicamente após quimioterapia pré-operatória; no NWTS, a classificação é feita após ressecção primária (nefrectomia tumoral). Para pacientes com pré-tratamento quimioterapêutico, isto é feito de acordo com o SIOP, de acordo com uma versão da Classificação de Trabalho de Estocolmo de 1995, que foi revista em 2002 (Tab. 1) [14].

Se os pacientes foram submetidos a nefrectomia tumoral primária, são classificados como malignidade baixa, intermédia ou alta, ou como histologia favorável (“favorável”) ou desfavorável (“desfavorável”) de acordo com a classificação do NWTS. A detecção da anaplasia é de importância prognóstica para além da fase I [15].

Encenação e prognóstico

Para além da subtilografia histológica, o prognóstico do tumor de Wilms depende da fase do tumor. A encenação requer uma descrição exacta da extensão intra-operatória do tumor, que é complementada por um exame histológico. De acordo com os critérios do SIOP, isto tem lugar após a quimioterapia pré-operatória. A determinação concreta da fase tumoral é de considerável importância clínica para a estratificação e terapia do risco subsequente. A fase local (abdominal) do tumor primário deve ser sempre indicada. A encenação de acordo com o SIOP, que corresponde essencialmente ao NWTS, é apresentada no Quadro 2.
O prognóstico do nefroblastoma permanece dependente da resposta à quimioterapia pré-operatória [16]. Tanto o volume do tumor como o subtipo histopatológico são avaliados após quimioterapia prévia [16]. Além disso, vários marcadores genéticos (LOH de 11q, 16q, 22q e mutações p53) parecem estar correlacionados com um prognóstico desfavorável [17]. Não existem marcadores tumorais específicos para o tumor de Wilms.

Hoje em dia, 90% de todas as crianças com um tumor Wilms podem ser curadas. Os doentes com malignidade baixa e intermédia com tumores não-metastáticos têm um prognóstico de sobrevivência superior a 90%. Em contraste, pacientes com anaplasia difusa ou um subtipo rico em blastema têm um prognóstico muito menos favorável [15,16]. Se estiverem presentes metástases distantes, o prognóstico dos pacientes depende decisivamente da resposta à quimioterapia realizada. Se a remissão puder ser alcançada após quimioterapia pré-operatória e ressecção tumoral completa, os pacientes mostram uma taxa de sobrevivência de 80% [16,18].

Clínica e sintomas

O principal sintoma de um tumor Wilms é tipicamente um tumor abdominal indolor, palpável ou mesmo visível. Os pacientes são geralmente assintomáticos, as dores abdominais ou a macrohaematúria são raras. A tosse pode ser um sintoma clínico de metástase pulmonar. Muito raramente, ocorrem perturbações de hipertensão ou de coagulação.

Imagiologia

Segundo o SIOP, as técnicas de imagem são utilizadas para confirmar o diagnóstico primário [19,20]. Isto inclui a sonografia bem como um procedimento de imagem seccional como a tomografia computorizada (CT) ou a ressonância magnética (MRI). Cada um destes é realizado nativamente e com administração de meios de contraste. Estes procedimentos podem ser complementados por urografia excretora. Os resultados característicos que normalmente permitem fazer o diagnóstico são apresentados na visão geral 1 [20]. Naturalmente, existe um certo risco de diagnóstico incorrecto quando apenas a imagem é utilizada para fazer um diagnóstico. Isto pode levar a que pacientes que não tiveram confirmação histopatológica do diagnóstico de “nefroblastoma” sejam submetidos a quimioterapia pré-operatória.

Diagnóstico diferencial

Os diagnósticos diferenciais do nefroblastoma incluem neuroblastoma, carcinoma de células renais, tumor do rabdoide, nefroblastomatose, teratoma, ganglioneuroma, nefroma cístico, hamartoma, cistos renais, adenoma, hematoma, abcesso renal, linfoma do rim, pielonefrite xantogranulomatosa, angiomiolipoma e outros.

Estudos de optimização terapêutica

A taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes com nefroblastoma é superior a 90% [16]. Esta taxa de cura deve-se aos estudos prospectivos do SIOP e do NWTS, que traduziram os conhecimentos adquiridos desde 1969 (NWTS) e 1979 (SIOP) em protocolos de tratamento correspondentes. Estas formam a base dos estudos actuais de optimização da terapia. A melhoria da terapia, a redução dos efeitos secundários e dos efeitos tardios da doença, a melhor estratificação do risco e finalmente a melhoria do prognóstico do nefroblastoma são a tarefa e o objectivo destes estudos de optimização da terapia. O tratamento de crianças com tumor de Wilms só faz sentido, portanto, de acordo com os protocolos de tratamento correspondentes. Nos vários estudos, os três pilares básicos da terapia – cirurgia, quimioterapia e radiação – são aplicados em diferentes graus. A redução significativa das rupturas tumorais intra-operatórias e o claro aumento do número de pacientes que têm uma fase I local após a cirurgia falam a favor da implementação da quimioterapia pré-operatória. Isto pode reduzir a terapia pós-operatória, especialmente a radiação.

Para crianças e adolescentes com um tumor renal maligno, o SIOP 2001/GPOH representa o último estudo actual de optimização terapêutica para todos os pacientes na Alemanha, Áustria e Suíça. É a continuação do estudo SIOP 93-01, que foi válido até Junho de 2001 [21]. O futuro estudo será o SIOP UMBRELLA 2016, que é o oitavo estudo de optimização terapêutica do SIOP sob uma nova estrutura do Grupo de Estudo de Tumores Renais (RTSG) recentemente criado [22].

Terapia do tumor de Wilms

Quimioterapia: A base para o conceito terapêutico do SIOP é a combinação da poli-quimoterapia com o tratamento cirúrgico e radioterápico local. O nefroblastoma responde geralmente bem ao tratamento com citostáticos, razão pela qual é uma parte essencial do regime terapêutico. O tratamento do tumor de Wilms é neoadjuvante. Começa com a quimioterapia para reduzir e desvitalizar parcialmente o tumor. Segue-se o tratamento local definitivo por cirurgia, a nefrectomia tumoral. O tratamento posterior é realizado de acordo com o resultado do exame histológico do tumor e da fase pós-cirúrgica. Isto prevê novamente a poli-quimioterapia e, se necessário, a radioterapia. A quimioterapia pré-operatória é geralmente administrada a todos os pacientes com mais de seis meses e menos de 16 anos de idade, se o diagnóstico por imagem for certo. Como já foi explicado acima, isto pode conseguir uma redução do volume do tumor e assim aumentar a proporção de pacientes com uma fase I local para 60%. Além disso, a taxa de rupturas tumorais induzidas cirurgicamente foi reduzida para menos de 5%. Em doentes com um tumor bilateral, a quimioterapia pré-operatória é individualizada. O objectivo aqui é ser sempre capaz de realizar uma ressecção de tumor que preserva o rim. Uma excepção à quimioterapia pré-operatória são os bebés com menos de seis meses de idade que são submetidos a cirurgia primária, uma vez que outros tumores são comuns nesta idade, por exemplo, o nefroma mesoblástico congénito.

A terapia pós-operatória depende da fase cirúrgica e do subtipo histológico. Os tumores com baixa malignidade (histologia favorável) são geralmente de estágio I e os pacientes com idade inferior a seis meses não recebem quimioterapia pré-operatória. Uma vez que a vantagem prognóstica da quimioterapia pós-operatória não foi comprovada no caso de remoção completa do tumor, o tratamento é interrompido após a cirurgia. Em crianças com tumor residual no pós-operatório (fase III), o tratamento está de acordo com os critérios de malignidade intermédia (histologia padrão). Cerca de 45% dos doentes com um tumor Wilms têm um nefroblastoma com malignidade intermédia (histologia padrão) na fase I. Se a fase II ou III estiver presente, os pacientes são aleatorizados para receberem terapia de duas ou três drogas durante 28 semanas.

Em pacientes com fase inicial IV, é feita uma distinção entre o grupo dos chamados respondedores, em que as metástases já não são detectáveis após seis semanas de quimioterapia pré-operatória, e o grupo de não respondedores, em que as metástases ainda são detectáveis após seis semanas de quimioterapia pré-operatória. Os respondentes são tratados pós-operatoriamente de acordo com a histologia e o estádio. A radiação das metástases pulmonares não é realizada. A quimioterapia pós-operatória é intensificada para os não-respondedores. Em qualquer caso, deve ser efectuada uma remoção completa das metástases. Se nenhuma remissão puder ser alcançada, a radioterapia torna-se necessária.

Em pacientes com elevada malignidade (histologia desfavorável), a terapia é realizada de acordo com o RISCO ALTO como no tratamento de recidivas e não-respostas. O significado da quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais (ABMT) no tratamento de doentes de alto risco com tumor de Wilms ainda não é claro e, por isso, não pode ser geralmente recomendado. No entanto, a ABMT está disponível como opção de tratamento.

Cirurgia: A nefrectomia tumoral serve dois propósitos. O tumor Wilms deve ser radicalmente removido, ou seja, o objectivo é uma ressecção _R0. É também importante determinar a propagação do tumor, ou seja, a fase, intra-operatória. Deve-se ter em conta que um tumor renal bilateral é diagnosticado com um elevado grau de certeza se o diagnóstico por imagem pré-operatório for de boa qualidade. Portanto, se o rim contralateral for discreto na imagem, a exposição deste rim pode ser omitida durante a cirurgia [23,24]. Se houver dúvidas intra-operatórias sobre o diagnóstico do nefroblastoma, uma biopsia ou perfuração do tumor só pode ser considerada se o tumor for considerado inoperável, pois, caso contrário, existe a fase III obrigatória. A operação é eletiva. De acordo com os critérios de tratamento SIOP, a ressecção cirúrgica local e remota do tumor primário e quaisquer metástases são realizadas após a quimioterapia pré-operatória. A inspecção da cavidade abdominal antes da ressecção do tumor é obrigatória [25]. Se forem encontradas lesões tumorais adicionais, por exemplo no fígado, diafragma, gânglios linfáticos, peritoneu, etc., estas também devem ser completamente _{ressecadas por R0}.

Os princípios da nefrectomia tumoral foram estabelecidos na década de 1950 no Children’s Hospital of Harvard Medical School em Boston [26] por William Ladd, entre outros, e ainda hoje são válidos. Prevêem uma abordagem transabdominal, exposição cuidadosa do rim afectado com absoluta prevenção da ruptura do tumor, transecção dos vasos renais e colocação do ureter o mais próximo possível da bexiga. A dissecção dos gânglios linfáticos locorregionais, “amostragem dos gânglios linfáticos”, é indispensável [27,28]. É essencial para determinar a fase do tumor e faz parte da estratificação do risco, da terapia pós-operatória e do prognóstico do paciente. Os conceitos mais recentes de terapia cirúrgica incluem em particular o aspecto da ressecção de tumores de preservação do rim. Os argumentos para tal são justificados pelo risco da existência de nefroblastomas metacrónicos bilaterais, hipertensão renal subsequente, perda de órgãos contralaterais devido a trauma, e comprometimento da função renal devido a quimioterapia intensiva. No entanto, estes devem ser ponderados criticamente em função dos critérios oncológicos da radicalidade. O painel cirúrgico RTSG desenvolveu assim uma classificação para ressecções tumorais de preservação dos rins como parte do futuro estudo SIOP UMBRELLA 2016 [29].

Outro aspecto da cirurgia do tumor Wilms é a importância crescente da ressecção de tumores laparoscópicos minimamente invasivos. Entretanto, existem dados sobre este [30,31], mas serão necessárias directrizes claras e estudos prospectivos no futuro para definir o significado do procedimento minimamente invasivo.

As tromboses vasculares no tumor de Wilms são conhecidas. As extensões do tumor vascular para a veia cava, que se estende subdiafragmaticamente ou mais além até ao átrio direito, apresentam um desafio cirúrgico especial [32]. Em qualquer caso, estes devem ser operados após a quimioterapia pré-operatória, uma vez que a cirurgia primária destes trombos tumorais foi associada a uma morbilidade mais elevada, especialmente nos estudos do NWTS [33,34]. O pré-tratamento citostático pode conseguir uma redução significativa no tamanho e extensão do trombo tumoral e, assim, tornar a ressecção muito mais fácil [35]. Um trombo que se estende supradiafragmaticamente ou atrialmente deve ser operado sob bypass extracorpóreo com uma máquina coração-pulmão, de preferência em condições de baixo fluxo ou em paragem cardíaca, em hipotermia [36]. Foram descritas complicações cirúrgicas relevantes, os resultados do tratamento com uma sobrevida de 5 anos de 74-87% são aceitáveis, embora menos favoráveis do que na população em geral [29].

Radioterapia: o tumor de Wilms é um tumor altamente radio-sensível. Com o desenvolvimento progressivo dos protocolos de tratamento SIOP e os conhecimentos adquiridos a partir daí, especialmente o desenvolvimento de combinações eficazes de quimioterapia, a indicação de radiação poderia tornar-se cada vez mais restritiva. Actualmente, a opção de radioterapia está limitada às situações de risco locais e, em alguns casos, ao tratamento de metástases pulmonares e metástases hepáticas [15].
Tanto no SIOP como no Grupo de Oncologia Infantil (COG), que assumiu o papel do NWTSG na continuação dos ensaios clínicos, uma maior estratificação do risco é um importante objectivo do estudo actual, entre outras coisas para evitar radiações desnecessárias e os seus efeitos e complicações tardias.

Problemas não resolvidos e “direcções futuras

O prognóstico das crianças com um tumor Wilms é muito favorável. A sobrevivência global com tumor unilateral sem metástases é de 98%, e a sobrevivência sem recorrência é de 88% [37]. Uma maior intensificação do tratamento não traz mais melhorias para a maioria dos doentes [37]. Isto contrasta com uma minoria de pacientes que têm um prognóstico significativamente pior. Os factores que causam isto são: Anaplasia [38], tumor rico em bolhas após quimioterapia, ruptura do tumor/estado local III [39], metástases primárias/fase IV, fora do pulmão [40–42], recaída precoce [39,41], recorrência local e distante combinada (especialmente no fígado) [39–41,43,44], LOH [7], expressão RNA telomerase [45] e tumor de rabdoide (RTK) e sarcoma de células claras (CCSK) como entidades separadas.

Outro aspecto insatisfatório da terapia do tumor de Wilms é a toxicidade e os efeitos tardios do tratamento. Por conseguinte, o objectivo mais importante dos actuais estudos de optimização da terapia é estratificar os pacientes de acordo com o seu perfil de risco e tratá-los de uma forma diferenciada. Evitar tratamentos desnecessários, especialmente a radiação, também faz parte disto. Isto afecta particularmente crianças com menos de um ano de idade e os doentes com um tumor com baixa malignidade (“baixo risco”).

As abordagens futuras para optimizar o tratamento do tumor de Wilms incluem a melhoria da amostragem cirúrgica dos gânglios linfáticos ou mesmo a ressecção toracoscópica das metástases pulmonares em pacientes seleccionados.

Um foco muito importante da investigação é a biologia dos tumores, que está a tornar-se cada vez mais importante no que diz respeito à estratificação dos riscos.
A utilização de novos agentes terapêuticos, por exemplo, a combinação de vincristina e irinotecan [46], ou a estratificação do risco de acordo com factores biológicos e genéticos desfavoráveis e a terapia adaptada [47] terá também influência em futuros protocolos terapêuticos e, no melhor dos casos, na sobrevivência das crianças afectadas [48].

Mensagens Take-Home

• O prognóstico das crianças com um tumor Wilms é muito favorável.
• Hoje em dia, o tumor de Wilms é um excelente exemplo de uma doença maligna quase curável.
• Com a ressecção tumoral completa, a cirurgia tem uma posição chave dentro de um conceito de terapia multimodal.
• Hoje em dia, a remoção de tumores de preservação do rim tem um estatuto importante, especialmente no tratamento do nefroblastoma bilateral.
• No futuro, a cirurgia minimamente invasiva para ressecção tumoral ganhará importância.
• As crianças com recidivas tumorais ainda têm um prognóstico desfavorável.
• O enfoque futuro será na estratificação do risco de acordo com a biologia e genética do tumor, bem como no desenvolvimento de conceitos terapêuticos ainda mais adaptados.
• A prevenção dos efeitos secundários e dos efeitos tardios do tratamento é de particular importância.

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