Uso dei biologici guidato dai criteri

I sintomi tipici della rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) sono l’ostruzione della respirazione nasale, le secrezioni, il dolore facciale e i disturbi olfattivi. Se non viene fornita una terapia adeguata, c’è il rischio di complicazioni pericolose. Per molto tempo, le opzioni di trattamento erano limitate agli steroidi topici o sistemici e alla chirurgia endoscopica del seno. Da qualche anno, tuttavia, sono stati autorizzati anche i biologici.

Il trattamento della CRSwNP con i biologici è un’opzione terapeutica promettente per i casi gravi che non rispondono adeguatamente al trattamento convenzionale [1]. La CRSwNP è una malattia multifattoriale della mucosa nasale e paranasale, spesso con un’infiammazione di tipo 2 sottostante. La rinosinusite è considerata cronica se c’è un’infiammazione sintomatica persistente della membrana mucosa del naso e dei seni paranasali per più di dodici settimane, caratterizzata da ostruzione o gonfiore nasale o rinorrea (almeno uno di questi) con dolore facciale o sensazione di pressione e/o perdita dell’olfatto (negli adulti) o tosse (nei bambini) [2]. Per il fenotipo con formazione di polipi nasali (CRSwNP), è obbligatoria l’evidenza endoscopica e/o radiologica di tessuto polipo-iperplastico nella cavità nasale e/o nei seni paranasali [2]. “Sappiamo che alcuni dei pazienti hanno un’infiammazione di tipo 2”, ha riferito il Prof. Dr. Michael Soyka, Primario del Dipartimento di Orecchio, Naso, Gola e Chirurgia Facciale dell’Ospedale Universitario di Zurigo. “Poiché ora abbiamo una migliore comprensione della fisiopatologia, anche l’uso di moderni farmaci biologici è un’opzione”, ha detto il relatore [3].

Quali sono i criteri decisivi?

Gli indicatori per l’endotipo di un’infiammazione di tipo 2 sottostante sono gli eosinofili nel sangue (>0,15/0,25/0,30 G/l) o un IgE totale >100/150kU/l o un’istologia con >10 eosinofili per campo ad alto ingrandimento. Ulteriori prove sono fornite dalla risposta agli steroidi orali e dalla presenza di comorbidità eosinofile, come l’asma dell’adulto [3]. Per i pazienti con CRSwNP con infiammazione di tipo 2, si può utilizzare un anticorpo monoclonale in aggiunta alle opzioni di trattamento classiche (steroidi topici intranasali, steroidi orali). In Svizzera, tre biologici (omalizumab, dupilumab, mepolizumab) sono attualmente autorizzati per questa indicazione.

Un documento di posizione EPOS/EUFOREA sull’uso dei biologici pubblicato nel 2023 ha proposto le seguenti modifiche alle raccomandazioni emesse dall’EPOS nel 2020 [4,5]. Il valore di cut-off per gli eosinofili nel sangue è stato abbassato da ≥250 cellule/ml a ≥150 cellule/ml, in linea con la letteratura specialistica attuale. Si è discusso se altre malattie infiammatorie mediate dall’infiammazione di tipo 2 debbano essere incluse come criteri per la terapia biologica, oltre all’asma. Sebbene i biologici abbiano dimostrato di essere efficaci in molte forme di malattia di tipo 2, la mancanza di associazione tra CRSwNP e rinite allergica [4]. e la situazione ambigua dei dati relativi alla CRSwNP e alla dermatite atopica o all’esofagite eosinofila [4,6–9] hanno portato alla decisione di non includere altre malattie mediate dall’infiammazione di tipo 2 come criterio per l’indicazione.

Nel sistema sanitario svizzero, devono essere soddisfatti diversi requisiti per poter prescrivere un farmaco biologico per la CRSwNP [3,10]. In particolare, i seguenti cinque criteri sono obbligatori:

Polipi nasali bilaterali
Chirurgia/corticosteroidi: recidiva entro due anni, almeno un intervento chirurgico e fallimento (o controindicazioni) dei corticosteroidi topici e sistemici.
Punteggio endoscopico dei polipi nasali (NPS): almeno 5 su 8; almeno due per cavità nasale
Secondo il test SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test-22), la qualità della vita è significativamente compromessa (SNOT-22 ≥50).
Sintomi per almeno 12 settimane: congestione nasale (NC), di gravità moderata o elevata (punteggio di 2 o 3):

Inoltre, deve essere applicato almeno uno dei seguenti criteri:

da almeno 12 settimane di perdita parziale o completa dell’olfatto (iposmia/anosmia) secondo lo Sniffin’ Sticks Test con 16 elementi ≤10 punti o punteggio UPSIT ≤25
da almeno 12 settimane di rinorrea (anteriore o posteriore)

L’efficacia e la sicurezza degli anticorpi monoclonali contro IL-4/IL-13 (dupilumab), IgE (omalizumab) e IL-5 (mepolizumab) nella CRSwNP sono state dimostrate nei rispettivi studi di fase III [11–13]. Gli endpoint primari di questi studi erano la riduzione del punteggio dei polipi nasali (NPS) e del punteggio della congestione/ostruzione nasale. I bracci verum si sono dimostrati chiaramente superiori nel confronto con il placebo [14]. Con tutti e tre i biologici sono stati ottenuti miglioramenti significativi anche in altre misure, come l’olfatto e la qualità di vita specifica della malattia (SNOT-22). Vale la pena notare che una percentuale significativa di pazienti con asma co-morbida (48-71%) e precedente chirurgia sinusale (58-100%) sono stati inclusi in questi studi di Fase III.

Quattro meta-analisi di rete (NMA) pubblicate nel 2021-2022 hanno eseguito confronti indiretti tra i diversi anticorpi monoclonali [15, 16-19].

Agache et al: Efficacia e sicurezza del trattamento con farmaci biologici per la rinosinusite cronica grave con polipi nasali: una revisione sistematica per le linee guida EAACI. Allergia 2021; 76(8): 2337-2353.
Oykhman et al: Efficacia e sicurezza comparata degli anticorpi monoclonali e della desensibilizzazione all’aspirina per la rinosinusite cronica con poliposi nasale: una revisione sistematica e una meta-analisi di rete. J Allergy Clin Immunol 2021; S0091-6749(21):01393-2.
Wu et al: Qual è il miglior biologico per i polipi nasali: dupilumab, omalizumab o mepolizumab? Una metaanalisi di rete. Int Arch Allergy Immunol 2022; 183(3): 279-288.
Boechat et al: Confronto tra i farmaci biologici per la rinosinusite cronica grave con polipi nasali: una meta-analisi di rete. Allergia 2022; 77(4): 1299-1306.

Complessivamente, dupilumab ha ottenuto i migliori risultati in termini di efficacia e sicurezza in queste NMA. Il beneficio clinico del trattamento continuato con questo biologico è stato mantenuto per 24 settimane fino alla fine del follow-up [15]. “Questo è in linea con la nostra esperienza”, ha riferito il relatore [3]. Gli studi sul mondo reale che confrontano i diversi biologici nella CRSwNP sono pochi e lontani tra loro.

Congresso: Allergy & Immunology Update

Letteratura:

Meier EC, et al.: Real-Life Experience of Monoclonal Antibody Treatments in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis. Int Arch Allergy Immunol 2021; 182(8): 736–743.
Medix Guideline: Rhinosinusitis, zuletzt revidiert: 09/2021 / Letzte Änderung: 08/2023), www.medix.ch/wissen/guidelines/rhinosinusitis, (letzter Abruf 11.03.2024)
«The battle against nasal polyps – Where do we stand today?», Prof. Dr. med. Michael Soyka, SYMPOSIUM III: Th2 driven inflammation, Allergy & Immunology Update, 27.01.2024.
Fokkens WJ, et al.: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology 2020; 58 (Suppl S29): 1–464.
Fokkens WJ, et al.: EPOS/EUFOREA update on indication and evaluation of Biologics in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps 2023. Rhinology 2023; 61(3): 194–202.
Hodelin C, et al.: The association of atopic dermatitis and chronic rhinosinusitis in adults: a cross-sectional study using the All of Us research program. Int J Dermatol 2023; 62(8): e430–e431.
Son DS, Cho MS, Kim DK: Chronic Rhinosinusitis and the Increased Incidence of Atopic Dermatitis. Am J Rhinol Allergy 2022; 36(5): 574–582.
Simmons JK, et al.: Increased Prevalence of Eosinophilic Esophagitis in Patients With Chronic Rhinosinusitis. Am JRhinol Allergy 2022; 36(6): 804–807.
Padia R, et al.: Eosinophilic esophagitis strongly linked to chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2016; 126(6): 1279–1283.
Spezialitätenliste (SL), https://spezialitaetenliste.ch, (ultimo accesso 11.03.2024)
Bachert C, et al.: Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet 2019; 394(10209): 1638–1650.
Gevaert P, et al.: Efficacy and safety of omalizumab in nasal polyposis: 2 randomized phase 3 trials. J Allergy Clin Immunol 2020; 146(3): 595–605.
Hopkins C, et al.: Add-on mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps: SYNAPSE study. Eur Respir J 2020; 56(suppl 64): 4616.
Bachert C, et al.: Burden of Disease in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. J Asthma Allergy 2021; 14: 127–134. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7886239.
Lou H, Zhang L: Knowledge gaps in using type 2 biologics for real-world treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Allergy 2022; 77(7): 1952–1954.
Agache I, et al.: Efficacy and safety of treatment with biologicals for severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps: a systematic review for the EAACI guidelines. Allergy 2021; 76(8): 2337–2353.
Oykhman P, et al.: Comparative efficacy and safety of monoclonal antibodies and aspirin desensitization for chronic rhinosinusitis with nasal polyposis: a systematic review and network meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2021; S0091-6749(21):01393-2.
Wu Q, et al.: Which is the best biologic for nasal polyps: dupilumab, omalizumab, or mepolizumab? A network metaanalysis. Int Arch Allergy Immunol 2022; 183(3): 279–288.
Boechat JL, et al.: Comparing biologicals for severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps: a network meta-analysis. Allergy 2022; 77(4): 1299–1306.