O cancro da mama pode ser prevenido em mulheres saudáveis com medicamentos. Os estudos comprovam a eficácia. Em alguns países, a terapia endócrina é aprovada para esta indicação. No entanto, a aceitação da quimioprevenção é geralmente baixa. Houve notícias sobre isto na Conferência de St. Gallen sobre o Cancro da Mama.
O tratamento medicamentoso preventivo de mulheres saudáveis com elevado risco de tumores mamários, por exemplo devido a um histórico familiar, não é geralmente bem aceite – apesar da aprovação em alguns países e embora possa ser uma alternativa aos procedimentos altamente invasivos da mastectomia ou ooforectomia bilateral para certas mulheres. As substâncias em questão são eficazes e comparativamente seguras. Contudo, a vontade de muitos pacientes de alto risco de tolerar os efeitos secundários da quimioprofilaxia é baixa a longo prazo. Isto pode dever-se sobretudo ao facto de ainda faltarem provas claras de uma vantagem de sobrevivência. No entanto, as razões exactas da rejeição permanecem pouco claras.
O Dr. Jack Cuzick recapitulou os progressos e descobertas dos últimos anos e mostrou onde se encontram as melhores áreas de aplicação para a prevenção.
Os inícios
Faz agora mais de trinta anos, em 1985, quando foram publicadas as primeiras provas de que o adjuvante tamoxifen desempenha um papel crucial não só no tratamento do cancro da mama, mas também na sua prevenção [1]. Esta observação não é menos importante devido a uma condição específica do cancro da mama: Se uma mama já tem cancro e está a ser tratada, é possível observar se a segunda mama, que ainda é saudável, também beneficia da terapia ou desenvolve um tumor com menos frequência mais tarde. O Tamoxifen reduziu significativamente a incidência acumulada de cancro da mama contralateral de 10 para 3 casos. Esta observação foi confirmada em estudos posteriores, que levaram, entre outras coisas, a um grupo em torno do Dr. Cuzick propondo, já em 1986, que o cancro da mama não só deveria ser tratado terapêutica mas também preventivamente com medicamentos (semelhantes às doenças cardiovasculares).
O Tamoxifen foi assim a primeira substância activa a ser estudada neste contexto. Pouco depois da publicação acima mencionada, seguiram-se o Royal Marsden, o NSABP-P1, um estudo italiano e finalmente o estudo IBIS-I (no qual o Dr. Cuzick esteve decisivamente envolvido) – todos os testes de tamoxifen na dose de 20 mg/d em populações com risco aumentado. Além disso, houve amplas provas de ensaios que continuaram a estudar o tamoxifen no ambiente adjuvante e forneceram dados sobre o peito contralateral.
Efeito preventivo ao longo de pelo menos 20 anos
O orador destacou especificamente o estudo IBIS-I. Participaram mais de 7000 doentes de alto risco pré e pós-menopausa. Receberam tamoxifen ou placebo durante uma duração terapêutica de cinco anos. Entretanto, o tempo médio de seguimento é de impressionantes 16 anos (para muitas mulheres até 20 anos) – cegando por parte dos investigadores e pacientes tem sido mantido na sua maioria durante este período [2]. Os resultados são impressionantes: 20 mg/d tamoxifen durante cinco anos reduziu o risco de cancro da mama em 28% após apenas dez anos. O número necessário para tratar (NNT) nessa altura era 59, o que significa que teve de tratar 59 mulheres de alto risco durante cinco anos para proteger uma delas do cancro da mama nos primeiros dez anos. Se o grupo foi observado durante mais dez anos – sem que os pacientes tivessem de tomar tamoxifen novamente – o benefício preventivo da terapia endócrina foi ainda mais pronunciado. No seu conjunto, houve uma redução na incidência de cancro da mama de 12,3% para 7,8%, o que corresponde a um NNT de 22. Uma terapia preventiva primária durante cinco anos protege assim uma contra o cancro da mama num grupo de 22 mulheres durante os próximos 20 anos. A redução do risco após o acompanhamento prolongado foi de 29%. No cancro da mama invasivo receptor de estrogénio positivo, foi ainda mais pronunciado a 34% (taxas a longo prazo de 8,3% vs. 4,9%, NNT=29). Este é o foco principal da prevenção. Os casos invasivos de estrogénio receptor-negativo não poderiam ser evitados por tamoxifen.
Além disso, as curvas divergem ainda mais, pelo que é possível que o efeito preventivo não esteja limitado a 20 anos. Uma outra extensão do estudo fornecerá informações sobre este assunto.
Ao contrário de outros estudos, o IBIS-I permitiu a terapia de reposição hormonal concomitante (HRT), se necessário, o que se revelou desvantajoso. As mulheres na HRT sofreram um efeito significativamente menor da administração de tamoxifen do que aquelas sem HRT.
Será que os pacientes também vivem mais tempo?
O que ainda não foi demonstrado no IBIS-I é um prolongamento da sobrevivência específica do cancro da mama ou um impacto significativo do tamoxifeno nas taxas de mortalidade específica do cancro da mama. Pode simplesmente ser demasiado cedo para observar tal efeito, como o Dr. Cuzick suspeitava. O poder estatístico é actualmente ainda insuficiente, a maioria das mulheres que adoeceram ainda está felizmente viva. Portanto, seria necessário esperar pelo menos mais dez anos de seguimento para se poder provar – ou não provar – um efeito estatisticamente relevante. Após os primeiros dez anos, houve inicialmente um ligeiro aumento da mortalidade sob tamoxifen, que, no entanto, não aumentou mais no decurso da observação, mas voltou a diminuir. É claro que se está consciente dos efeitos potenciais no desenvolvimento do carcinoma endometrial. Contudo, o aumento da mortalidade nesta área não tem sido significativo até agora (5 vs. 0 mortes). Não houve aumento na mortalidade por todas as causas.
Em resumo, o tamoxifen tem claramente um efeito preventivo na incidência, mas ainda há incerteza quanto aos efeitos no prognóstico de sobrevivência.
Outras abordagens de prevenção
Após o tamoxifeno, foi testado se outro modulador selectivo do receptor de estrogénio (SERM), nomeadamente o raloxifeno, poderia também alcançar um efeito preventivo. Seguiram-se mais duas grandes experiências com lasofoxifeno e arzoxifeno. No tratamento adjuvante, foram aprovados os inibidores da aromatase (letrozol, anastrozol, exemestane), que também proporcionaram resultados promissores na prevenção – e finalmente, agentes como os AINE, bisfosfonatos, metformina e estatinas foram investigados com (pelo menos até agora) resultados menos convincentes no âmbito da prevenção.
SERM: O estudo MORE e a sua extensão, CORE, mostram reduções dramáticas de risco de 60% (raloxifeno). Além disso, há o estudo RUTH e finalmente o estudo STAR. O orador entrou em mais pormenores sobre este último. Com quase 20.000 participantes, o estudo foi muito grande. Compararam directamente o raloxifeno 60 mg/d com o tamoxifeno 20 mg/d – isto em doentes de alto risco pós-menopausa durante uma duração terapêutica de cinco anos. Enquanto a avaliação inicial [3] sugeria equivalência das duas abordagens, após um seguimento prolongado de 81 meses [4], o tamoxifeno demonstrou ser 24% mais eficaz do que o raloxifeno em termos de prevenção (p=0,01). Devido à melhor tolerância (especialmente no que diz respeito ao endométrio), o raloxifeno continua a ser uma opção, disse o orador. No entanto, os resultados são bastante decepcionantes tendo em conta as esperanças suscitadas por MORE/CORE. Com o lasofoxifeno, foi novamente encontrado um efeito claro no estudo PEARL em doses mais elevadas, mas o desenvolvimento na indicação correspondente não está actualmente a ser prosseguido. Tendo em conta a heterogeneidade dos estudos (objectivos) mencionados, pode-se presumir, grosso modo, uma redução do risco na ordem dos 30-40% após dez anos. Pode esperar-se uma redução ligeiramente maior do risco de tumores mamários invasivos receptores de estrogénio positivos.
Inibidores de aromatase: As primeiras provas aqui também vieram do ajuste do adjuvante. Dois estudos também investigaram a classe de medicamentos em mulheres na pós-menopausa sem cancro da mama mas em alto risco. Um destes, denominado MAP3 [5], observou uma redução de risco pronunciada de 65% com isenção de placebo (p=0,002). O período de observação foi bastante curto, com uma mediana de pouco mais de 30 meses. Aconteceu que após este período (o seguimento foi então, naturalmente, limitado), ainda mais aconteceu.
O segundo estudo desta área chama-se IBIS-II [6]. Aqui, o anastrozol (1 mg/d) serviu como agente de investigação. Foi administrado a 3864 mulheres na pós-menopausa com 40-70 anos com elevado risco de cancro da mama (incluindo história familiar, atipia, carcinoma lobular in situ [LCIS], alta densidade mamária) durante cinco anos. A HRT não foi autorizada desta vez. Os resultados foram comparáveis ao MAP3. No desfecho primário, incidência global de cancro da mama, foi encontrada uma redução de risco de 53% com o inibidor da aromatase após um seguimento mediano de cinco anos (p<0,0001) – forte evidência de que o anastrozol é um bom agente preventivo, segundo o Dr. Cuzick. Quando os tumores mamários invasivos receptores de estrogénio positivos foram considerados separadamente, a redução foi também maior, como no ponto final primário do MAP3, nomeadamente 58% (mais uma vez, não foi encontrado qualquer efeito significativo nos casos invasivos receptores de estrogénio negativos).
Em comparação com ensaios adjuvantes anteriores, a taxa de fractura foi inferior e não aumentou significativamente em comparação com placebo (8,5% vs. 7,7%). Isto também se devia ao facto de as mulheres osteoporóticas estarem a tomar bisfosfonatos e de as mulheres com osteopenia estarem a ser submetidas a exames regulares de DXA. Os eventos músculo-esqueléticos, um problema conhecido sob terapia de inibidores de aromatase, ocorreram de facto muito frequentemente, nomeadamente em 64% no grupo de estudo, mas também em 57,8% no grupo de controlo (p=0,0001). Em situações descontroladas, são frequentemente atribuídos inteiramente aos inibidores da aromatase, estando grande parte deles simplesmente relacionados com factores não influenciáveis como a idade, disse o perito. Claro que, se os inibidores da aromatase fossem amplamente utilizados na prevenção, ter-se-ia de pensar em acompanhar a terapia de exercício para prevenir tais eventos.
Visão geral 1 resume os resultados mais importantes da prevenção do cancro da mama através da terapia endócrina.
Fonte:15ª Conferência Internacional do Cancro da Mama St. Gallen, 15-18 de Março de 2017, Viena
Literatura:
- Cuzick J, Baum M: Tamoxifen e cancro contralateral da mama. Lancet 1985 Ago 3; 2(8449): 282.
- Cuzick J, et al: Tamoxifen para a prevenção do cancro da mama: acompanhamento prolongado a longo prazo do ensaio IBIS-I de prevenção do cancro da mama. Lancet Oncol 2015 Jan; 16(1): 67-75.
- Vogel VG, et al: Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: o Estudo NSABP do Tamoxifeno e do Raloxifeno (STAR) P-2 trial. JAMA 2006 Jun 21; 295(23): 2727-2741.
- Vogel VG, et al: Actualização do Estudo do Projecto Nacional Cirúrgico Adjunto de Mama e Intestino do Tamoxifeno e Raloxifeno (STAR) P-2: Prevenir o Cancro da Mama. Cancer Prev Res (Phila) 2010 Jun; 3(6): 696-706.
- Goss PE, et al: Isento para a prevenção do cancro da mama em mulheres na pós-menopausa. N Engl J Med 2011 Jun 23; 364(25): 2381-2391.
- Cuzick J, et al: Anastrozole para a prevenção do cancro da mama em mulheres na pós-menopausa de alto risco (IBIS-II): um ensaio internacional, duplo-cego e aleatório controlado por placebo. Lancet 2014 Mar 22; 383(9922): 1041-1048.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(2): 23-26
