Terapias imunológicas e direccionadas – qual é a situação actual?

Desta vez, foi dada uma visão global do estado actual da investigação no campo das abordagens terapêuticas direccionadas e imunológicas para o melanoma metastático nas Palestras de Oncologia no tradicional Hotel Teufelhof de Basileia. Actualmente, as áreas intensamente pesquisadas são principalmente a combinação de inibidores BRAF e MEK e a reactivação de células T.

Catharina Balmelli-Cattelan, M.D., Chefe Adjunta do Departamento. O médico sénior do Hospital Universitário de Oncologia de Basileia, falou sobre as terapias visadas. As mutações BRAF no melanoma foram descritas pela primeira vez em 2002 [1]. Estudos subsequentes importantes com inibidores de BRAF foram Brim-3, Break-3 e Break-MB.

Brim-3 [2]: Isto comparou o vemurafenibe 2× 960 mg/d na primeira linha com dacarbazina em melanoma com mutação BRAF V600E/K de fase IV. O seguimento prolongado de 2014 [3] mostrou uma sobrevivência global média de 13,6 vs. 9,7 meses e, portanto, uma vantagem significativa de sobrevivência de 30% com vemurafenibe. A média de sobrevivência sem progressão foi de 6,9 vs. 1,6 meses – o risco de progressão foi reduzido em 62%.

Intervalo-3 [4]: Este estudo também comparou um inibidor de BRAF, nomeadamente o dabrafenibe, com a dacarbazina como tratamento de primeira linha para melanoma de fase IV (mutação V600E/K). Uma actualização no Congresso ASCO de 2013 mostrou uma redução de risco de 53% no parâmetro primário, sobrevivência sem progressão, com dabrafenib (6,9 vs. 2,7 meses). A sobrevivência global, o parâmetro secundário, foi de 18,2 vs 15,6 meses com uma razão de perigo de 0,76 (95% CI 0,48-1,21). Após 15 meses, 63% dos pacientes do grupo dabrafenibe e 51% do grupo dacarbazina ainda estavam vivos. No entanto, a taxa de cruzamento foi muito elevada, com 59%. Uma actualização a três anos mostrou taxas de sobrevivência na ordem acima referida de 31% vs. 28% com um HR de 0,81 (95% CI 0,56-1,18).

Break-MB [5]: Finalmente, o Break-MB mostrou que a dabrafenib também tem boa actividade em doentes com metástases cerebrais.

“A inibição específica do BRAF mutante traz altas taxas de resposta e uma resposta rápida. A sobrevivência sem progressão é de cerca de 7 vs. 2 meses, e a sobrevivência global é de 14-18 meses”, diz o Dr. Balmelli-Cattelan. “Os efeitos positivos na qualidade de vida e um efeito nas metástases cerebrais também foram demonstrados. Alguns pacientes beneficiam de terapia a longo prazo e toleram-na bem”.

Novas abordagens

Entretanto, 13 anos após a primeira descrição de BRAF e após diversas investigações neste campo, existem duas novas abordagens terapêuticas promissoras, nomeadamente a combinação de inibidores BRAF e MEK e a reactivação de células T.

Factores clínicos como o estado de desempenho ECOG, metástases (por exemplo, metástases cerebrais), carga tumoral e dinâmica de crescimento (imagem, LDH), bem como comorbilidades (por exemplo, doenças auto-imunes) têm uma influência na decisão terapêutica em 2015. Por outro lado, factores biológicos tais como o estado de mutação (BRAF, NRAS, cKIT), a disponibilidade da terapia e a selecção dos pacientes desempenham um papel importante. Existem actualmente três ensaios interessantes da fase III sobre a combinação de inibidores BRAF e MEK:

Combi-d [6]: Aqui, dabrafenib e trametinib (Braço 1) versus dabrafenib e placebo (braço 2) comparado. Os pacientes anteriormente não tratados tinham melanoma de fase IIIc ou IV não previsível com uma mutação BRAF V600E/K. A sobrevivência sem progressão mediana, o ponto final primário, foi 9,3 (braço 1) vs. 8,8 meses (braço 2). A redução do risco foi, portanto, de 25%.

Combi-v [7]: A mesma combinação de drogas acima foi aqui comparada com vemurafenibe e placebo. A população do estudo era também comparável à da Combi-d. A taxa de sobrevivência global, o ponto final primário, foi de 72% no braço 1 e 65% no braço 2 após 12 meses (HR 0,69; 95% CI 0,53-0,89; p=0,005).

CoBrim [8]: Neste estudo, um grupo recebeu virurafenibe e cobimetinibe, o outro virurafenibe e placebo. Os pacientes com BRAF V600-mutado, localmente avançado ou melanoma metastático sem progressão sobreviveram 9,9 meses se receberam a combinação. No outro braço, a sobrevivência foi de 6,2 meses. Estes valores resultam numa redução significativa do risco de 49% com a combinação.

Em resumo, taxas de resposta mais elevadas e uma resposta rápida são alcançadas com a combinação de inibidores BRAF e MEK. A sobrevivência sem progressão é de 10-11 vs. 7 meses. Há também um claro benefício na sobrevivência global. Note-se o perfil alterado dos efeitos secundários em comparação com as monoterapias: mais febre, mais retinopatias, maior diminuição da fracção de ejecção e menos efeitos secundários cutâneos. Globalmente, existem actualmente mais dados para a terapia paralela do que para a terapia sequencial.

Terapia imunológica

De acordo com o Prof. Dr. med. Alfred Zippelius, chefe adjunto do Departamento de Imunologia, estão disponíveis três inibidores do ponto de controlo imunitário. Chefe de Oncologia, Hospital Universitário de Basileia, aprovado pela FDA: Ipilimumab ^(Yervoy®), pembrolizumab ^(Keytruda®), nivolumab ^(Opdivo®). Os pontos de controlo CTLA-4 e PD-1 são utilizados pelas células cancerígenas para anular a resposta imunitária específica do cancro. Ao inibi-los, os inibidores activam o sistema imunitário ou aumentam a actividade das células T. O Nivolumab liga-se ao receptor PD-1 em células T activadas. Assim, impede que ligandos naturais como o PD-L1 e PD-L2 interajam com o receptor. Estes ligandos são sobreexpressos em certos tumores e são responsáveis por limitar a activação e proliferação das células T. O Nivolumab impede o processo de “travagem” e assim estimula o sistema imunitário na luta contra as células cancerígenas.

O anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab tem mesmo um potencial “curativo” em certos doentes: um planalto muito bom e, sobretudo, estável é atingido durante o tratamento, que ainda está presente mais de três anos após a terapia – isto foi demonstrado por uma análise conjunta de sobrevivência de todos os estudos de fase I-III apresentados no congresso da ESMO em 2013. O corpo “lembra-se” portanto da dose durante muito tempo e o efeito positivo mantém-se. Agora é central procurar biomarcadores preditivos que prevejam tal resposta e que possam ser utilizados para seleccionar doentes para imunoterapia. A investigação neste campo está em pleno andamento: os primeiros resultados estão disponíveis nos chamados neoepitopos. Uma assinatura específica de tumor neoantigénio parece estar associada à resposta ao ipilimumabe [9].

“Figurativamente falando, com imunoterapia liga-se o próprio motor de defesa do corpo, soltam-se os travões e pisa-se o acelerador. Isto significa que tem de se estar preparado para reacções auto-imunes”, diz o orador. O ipilimumabe está associado a vários efeitos secundários imuno-mediados, ou seja, processos inflamatórios devido ao aumento ou actividade imunitária excessiva: estes podem afectar o tracto digestivo, fígado, pele, sistema nervoso, sistema endócrino ou outros sistemas orgânicos.

Situação do estudo sobre pembrolizumab e nivolumab

Após o promissor ensaio da fase I Keynote-001 e o ensaio decisivo Keynote-002, os resultados do ensaio da fase III Keynote-006 foram publicados em Abril de 2015 [10], no qual o pembrolizumab foi comparado com o ipilimumab para o tratamento de melanoma maligno avançado não previsível (fase III ou IV). Pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a interacção entre o PD-1 e os seus ligandos (PD-L1/-L2). Assim, na Keynote-006, duas imunoterapias que visam diferentes vias de sinalização imunológica enfrentaram-se. O estudo foi terminado precocemente após os pontos finais definidos (sem progressão e sobrevivência global) terem sido alcançados precocemente:

• A sobrevivência sem progressão mediana (PFS) foi de 5,5 meses (pembrolizumab a cada quinzena), 4,1 meses (a cada três semanas) e 2,8 meses (ipilimumab). O risco de progressão foi assim significativamente reduzido em 42% com o pembrolizumab em comparação com o ipilimumab. Após seis meses, as taxas PFS calculadas foram de 47,3% e 46,4% para pembrolizumab e 26,5% para ipilimumab.
• As taxas de sobrevivência global a 1 ano foram de 74,1% e 68,4% nos grupos pembrolizumab – em comparação com 58,2% com o ipilimumab. Isto corresponde a uma redução significativa do risco de mortalidade de 37% ou mais. 31%.
• As taxas de resposta também foram melhoradas com pembrolizumab: dependendo do regime de dose, foram de 33,7% ou mais. 32,9% vs. 11,9%.
• Os eventos adversos dos graus 3 e 4 foram mais frequentes com ipilimumab (19,9%) do que com pembrolizumab (13,3% e 10,1%).

Sabe-se há já algum tempo que o melanoma metastático, ipilimumab-refractário responde melhor à administração de nivolumab do que à quimioterapia. Com o estudo de fase III CheckMate 066 [11] no início de 2015 mostrou que o nivolumab também traz um benefício em pacientes com melanoma avançado (tipo selvagem BRAF), anteriormente não tratados: Em comparação com a dacarbazina, 72,9 vs. 42,1% dos pacientes ainda estavam vivos após um ano com nivolumab, o que corresponde a uma redução de 58% no risco de morte (HR 0,42, 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001). A sobrevivência sem progressão mediana foi de 5,1 vs. 2,2 meses (57% de redução do risco). A taxa de resposta objectiva foi de 40% vs. 13,9% de acordo com os critérios RECIST 1,1.

“Os dias da terapia ipilimumab de primeira linha acabaram provavelmente assim que os novos medicamentos forem aprovados nesta indicação no nosso país”, diz o Prof.

Imunoterapias combinadas

Há também resultados interessantes sobre a combinação de diferentes imunoterapias: O estudo CheckMate-069 (fase II) [12], publicado em Maio de 2015 no New England Journal of Medicine, comparou a combinação de primeira linha de nivolumab e ipilimumab com monoterapia ipilimumab em 142 pacientes com melanoma avançado. Os resultados são promissores: 44 dos 72 pacientes com BRAF do tipo selvagem responderam à terapia no grupo combinado. Isto corresponde a uma taxa de resposta objectiva de 61%. No grupo da monoterapia, foi de apenas 11% (4 em 37 pacientes). A diferença foi estatisticamente significativa. A razão de perigo para a progressão ou morte foi de 0,4 (95% CI 0,23-0,68; p<0,001) – a combinação reduziu assim o risco de mortalidade/progressão em 60%.
Contudo, as taxas de resposta mais elevadas e a diminuição significativa da carga tumoral foram acompanhadas por um aumento dos efeitos secundários: enquanto 54% dos pacientes do grupo combinado sofreram um efeito secundário de grau 3-4, este foi de 24% com ipilimumab. Registaram-se três mortes associadas ao tratamento combinado.

Fonte: 17th Basel Oncology Talks at the Teufelhof, 21 de Maio de 2015, Basileia

Literatura:

1. Davies H, et al: Mutações do gene BRAF no cancro humano. Nature 2002 Jun 27; 417(6892): 949-954.
2. Chapman PB, et al: Melhoria da sobrevivência com vemurafenibe em melanoma com mutação de BRAF V600E. N Engl J Med 2011 Jun 30; 364(26): 2507-2516.
3. McArthur GA, et al: Segurança e eficácia do vemurafenibe em BRAF(V600E) e BRAF(V600K) melanoma mutação-positivo (BRIM-3): acompanhamento prolongado de um estudo fase 3, aleatório, de rótulo aberto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.
4. Hauschild A, et al: Dabrafenib em melanoma metastático mutado BRAF: um ensaio controlado multicêntrico, com rótulo aberto, fase 3 aleatorizado. Lancet 2012 Jul 28; 380(9839): 358-365.
5. Long GV, et al: Dabrafenib em doentes com Val600Glu ou Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastático para o cérebro (BREAK-MB): um ensaio multicêntrico, aberto, fase 2. Lancet Oncol 2012 Nov; 13(11): 1087-1095.
6. Long GV, et al: Inibição combinada de BRAF e MEK versus inibição de BRAF apenas no melanoma. N Engl J Med 2014 13 de Novembro; 371(20): 1877-1888.
7. Robert C, et al: Melhoria da sobrevivência global no melanoma com dabrafenibe e trametinibe combinados. N Engl J Med 2015 Jan 1; 372(1): 30-39.
8. Larkin J, et al: Vemurafenibe e cobimetinibe combinados em melanoma mutilado por BRAF. N Engl J Med 2014 13 de Novembro; 371(20): 1867-1876.
9. Snyder A, et al: Base genética para a resposta clínica ao bloqueio do CTLA-4 no melanoma. N Engl J Med 2014 Dez 4; 371(23): 2189-2199.
10. Robert C, et al: Pembrolizumab versus ipilimumab em melanoma avançado. NEJM 19 de Abril de 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1503093.
11. Robert C, et al: Nivolumab em Melanoma Previamente Não Tratado sem Mutação BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
12. Postow MA, et al: Nivolumab e Ipilimumab versus Ipilimumab em Untreated  Melanoma. N Engl J Med 2015 21 de Maio; 372(21): 2006-2017.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(7): 27-29