A avaliação dos riscos é de importância vital - um olhar sobre a situação dos dados

A trombocitemia essencial ocorre geralmente após os 50 anos de idade, embora também existam pessoas afectadas com menos de 40 anos. Com base em análises genéticas moleculares, podem distinguir-se vários subtipos. As complicações típicas da doença são as tromboses e as hemorragias. A estratificação do risco é necessária para que os doentes possam receber um tratamento adequado em tempo útil. Atualmente, existem vários modelos de prognóstico que foram testados em estudos de coorte em grande escala.

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são doenças das células estaminais hematopoiéticas e apresentam um espetro diversificado de manifestações clínicas e anomalias moleculares [1,2]. A trombocitemia essencial (TE) é uma NMP que tem origem numa célula estaminal hematopoiética. Em cerca de metade dos doentes com ET encontra-se uma mutação JAK2, menos frequentemente uma mutação no gene CALR ou MPL e em 10–15% de todos os doentes com ET nenhuma destas mutações é detetável. Embora a ET seja considerada a NMP mais indolente, está associada a sintomas vasomotores angustiantes e a complicações potencialmente fatais, como trombose, hemorragia e progressão da doença para mielofibrose e neoplasias mieloides agressivas [3]. A avaliação prognóstica do risco é importante para uma intervenção atempada adaptada ao risco com as opções de tratamento disponíveis. No entanto, a previsão do risco é difícil, uma vez que se trata de uma doença crónica rara e clinicamente heterogénea [4].

Foram desenvolvidos vários modelos de prognóstico para avaliar o risco de trombose e a sobrevivência global (OS) na TE. A maioria dos sistemas de prognóstico para identificar doentes em risco de trombose e hemorragia baseia-se na identificação de factores de risco, tais como complicações tromboembólicas ou hemorragia grave, idade ≥60 anos, plaquetas ≥1,5 milhões/µl [5]. O IPSET (International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) e o IPSET-Survival também têm em conta factores de risco cardiovascular e a presença de uma mutação JAK2 V617F [6–8].

Os doentes com uma mutação CALR apresentam um menor risco de trombose em comparação com os doentes com uma mutação JAK2 [9]. No atual modelo de prognóstico “Triple-AAA” para a sobrevivência global, a idade, a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e a contagem absoluta de linfócitos (ALC) são utilizadas para a estratificação do risco na ET [10]. Mesmo as “mutações não relacionadas com o condutor” podem ter influência no prognóstico e são utilizadas, por exemplo, no MIPSS-ET (mutation-enhanced international prognostic system for essential thrombocythaemia) [11].

Quais são os factores de risco mais importantes?

Recentemente, foram publicadas duas grandes coortes retrospectivas de ET por investigadores da Clínica Mayo dos EUA (Gangat et al.) e do Centro de Investigação e Inovação de Neoplasias Mieloproliferativas (Loscocco et al.), sediado em Itália [12,13]. Ambos os estudos confirmaram factores de risco previamente identificados para trombose, progressão e/ou morte na TE, que incluem os seguintes

uma idade mais avançada (idade ≥60 anos),
género masculino,
>um aumento da contagem de glóbulos brancos (WBC 11 ×10⁹/L),
uma contagem absoluta de neutrófilos aumentada (ANC ≥8 ×10⁹/L),
<uma contagem absoluta de linfócitos baixa (ALC 1,7 ×10⁹/L) no momento da apresentação.

Erdos et al. analisaram estes parâmetros e os modelos de risco actuais numa coorte de 328 doentes adultos com ET tratados no Weill Cornell Medicine em Nova Iorque (EUA) durante um período médio de 6 anos [14]. Esta coorte foi rigorosamente definida de acordo com os critérios de diagnóstico da Organização Mundial de Saúde de 2022, pelo que foi efectuada uma biopsia diagnóstica da medula óssea em todos os doentes e foram cuidadosamente excluídos diagnósticos alternativos [15]. Tal como Gangat et al. [12] e Loscocco et al. [13] Erdos et al. também descobriram que os doentes com TE com mutação JAK2 tinham uma sobrevivência livre de trombose (TFS) significativamente mais curta em comparação com os doentes com TE com mutação CALR. Ocorreu um total de 33 tromboses (15 venosas, 18 arteriais), das quais 27 (12 venosas, 15 arteriais) envolveram doentes com mutação JAK2. Em modelos multivariáveis, o aumento do risco de trombose na TE com mutação JAK2 em comparação com CALR/MPL deveu-se principalmente a eventos trombóticos venosos. À semelhança do CRIMM, verificou-se que o IPSET discriminava o TFS principalmente entre TE de risco muito baixo e alto, enquanto o TFS discriminava mal entre grupos intermédios, com uma área sob a curva (AUC) da curva ROC (receiver operating characteristic) de apenas 0,63.

Conclusão de vários estudos independentes

O estudo de Erdos et al. publicado em 2023 é consistente com as principais conclusões das duas grandes coortes de Gangat et al. e Loscocco et al. e confirma que o risco a longo prazo de eventos relacionados com a TE pode ser estratificado utilizando informações clínicas facilmente disponíveis, como a idade, as mutações dos condutores e a contagem sanguínea [12–15].

No seu conjunto, estes estudos independentes provam o seguinte:

A ET com mutação JAK2 está associada a um risco acrescido de trombose em comparação com outros tipos de ET
Os eventos trombóticos ocorrem raramente em doentes com mutações CALR da ET
As mutações CALR e MPL aumentam significativamente o risco de progressão da mielofibrose
a mutação do condutor não é prognóstica para o SO
o score de trombose IPSET revisto estratifica o risco de trombose a longo prazo muito baixo e alto, mas tem um desempenho global pior do que os dados reais
A sobrevivência do AAA e, em menor grau, do IPSET são prognósticos para a sobrevivência global (OS), com a idade a ter a influência mais forte no risco.

Em suma, estes estudos sublinham a necessidade de modelos dinâmicos de trombose, progressão e sobrevivência na TE que incluam factores modificáveis que possam ser orientados para a redução do risco.

Objetivo terapêutico primário: profilaxia da trombose adaptada ao risco

Atualmente, não existe uma terapia curativa para a TE. Os principais objectivos do tratamento são a redução dos sintomas e complicações relacionados com a doença e a diminuição do risco de tromboembolismo e dos factores de risco cardiovascular. Uma publicação de Tefferi et al. publicada em 2024 delineia uma estratégia de tratamento estratificada pelo risco para a TE (Fig. 1), que está categorizada em quatro níveis de risco [16].

Muito baixo (idade ≤60 anos, sem historial de trombose, tipo selvagem JAK2)
baixo (como muito baixo, mas com mutação JAK2 presente)
média (idade >60 anos, sem história de trombose, tipo selvagem JAK2)
elevada (história de trombose ou idade >60 anos com mutação JAK2).

O risco de trombose em doentes de muito baixo risco e com mutações triplo-negativas é demasiado baixo para justificar qualquer forma de terapêutica. No entanto, na presença de factores de risco cardiovascular ou de mutações CALR/MPL, recomenda-se a utilização de ácido acetilsalicílico (aspirina, uma vez por dia) [12,13]. Nos doentes de baixo risco, a aspirina é recomendada tanto na ausência como na presença de factores de risco cardiovascular. Para os doentes de risco intermédio, recomenda-se atualmente a aspirina duas vezes por dia, embora a combinação de um medicamento citorredutor (hidroxiureia) com aspirina uma vez por dia tenha demonstrado ser eficaz em doentes de risco intermédio com factores de risco cardiovascular. Estas são recomendações de tratamento baseadas em provas. Na coorte da Clínica Mayo, a aspirina teve um efeito favorável nos eventos trombóticos arteriais e venosos, enquanto foram observados efeitos protectores semelhantes para a terapêutica citorredutora na coorte de Florença [12,13]. Em doentes com tendência hemorrágica, a utilização de aspirina deve ser monitorizada de perto ou esclarecida hematologicamente.

Congresso: EHA2024

Literatura:

Onkopedia: Myeloproliferative neoplasms, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myeloproliferative-neoplasien-mpn-frueher-chronische-myeloproliferative-erkrankungen-cmpe/@@guideline/html/index.html, (último acesso em 22 de outubro de 2024).
Mahmud M, et al: Myeloproliferative Neoplasms: Contemporary Review and Molecular Landscape (Neoplasias mieloproliferativas: revisão contemporânea e panorama molecular). Int J Mol Sci 2023; 24(24): 17383.
Abu-Zeinah G, et al: A trombose, a progressão e a sobrevivência na ET são previsíveis? Blood Cancer J 2024; 14: 103, https://doi.org/10.1038/s41408-024-01079-7.
Tefferi A, et al: Sobrevivência a longo prazo e transformação de blastos em trombocitemia essencial com anotação molecular, policitemia vera e mielofibrose. Sangue 2014; 124: 2507-2513.
“Essential thrombocythemia”, www.mll.com/myeloproliferative-neoplasien-mpn/essentielle-thrombozythaemie-et,(último acesso em 22.10.2024)
Barbui T, et al: Desenvolvimento e validação de uma Pontuação Internacional de Prognóstico de trombose na Organização Mundial de Saúde – trombocitemia essencial (IPSET-trombose). Blood 2012; 120(26): 5128-5133.
Haider M, et al: Validação do International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) revisto em 585 doentes da Clínica Mayo. Am J Hematol 2016; 91(4): 390-394.
Barbui T, et al: Revisão relevante para a prática da IPSET-trombose com base em 1019 pacientes com trombocitemia essencial definida pela OMS. Blood Cancer J 2015; 5: e369-e36.
Torregrosa JM et al: A ativação de leucócitos prejudicada está subjacente ao menor risco trombótico de pacientes com trombocitemia essencial com mutações CALR em comparação com aqueles com a mutação JAK2. Br J Haematol 2016; 172(5): 813-815.
Tefferi A et al: Modelo de risco “triplo A” globalmente aplicável para trombocitemia essencial com base na idade, contagem absoluta de neutrófilos e contagem absoluta de linfócitos. Am J Hematol 2023; 98(12): 1829-1837.
Tefferi A, et al: Sistemas internacionais de prognóstico melhorados por mutação para trombocitemia essencial e policitemia vera. Br J Haematol 2020; 189: 291-302.
Gangat N, et al: Mil doentes com trombocitemia essencial: a experiência da Clínica Mayo. Blood Cancer J 2024; 14: 1-11.
Loscocco GG, et al: Mil doentes com trombocitemia essencial: a experiência de Florença-CRIMM. Blood Cancer J 2024; 14: 1-12.
14 Erdos K, et al: Mutações CALR de baixo risco de trombose conferem maior risco de progressão da trombocitemia essencial. Sangue 2023; 142: 1819-1819.
Abu-Zeinah G, et al: O interferão-alfa para o tratamento da policitemia vera produz uma melhoria da sobrevivência global e livre de mielofibrose. Leucemia 2021; 35: 2592-2601.
Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T: Trombocitemia essencial: atualização de 2024 sobre o diagnóstico, estratificação do risco e gestão. Am J Hematol 2024; 99(4): 697-718.