A terapêutica moderna do sistema regula especificamente a resposta imunitária excessiva

O cenário terapêutico para doentes com dermatite atópica moderada a grave está a mudar. Na patogénese multifactorial desta dermatose crónica recorrente, uma resposta imunitária perturbada desempenha um papel central. Os inibidores biológicos e Janus kinase visam as citocinas pró-inflamatórias através de diferentes mecanismos de acção, proporcionando assim o alívio dos sintomas. A escolha da opção terapêutica apropriada deve ser guiada por critérios.

O quadro clínico da dermatite atópica resulta de interacções complexas de factores genéticos, defeitos de barreira, uma resposta imunitária de tipo 2 dominada e influências ambientais [1,2]. A perda de água transepidérmica (TEWL) é aumentada em pacientes com dermatite atópica, que está associada a xeroderma e prurido grave. Como resultado, os irritantes e alergénicos podem penetrar cada vez mais na epiderme e assim desencadear ou intensificar a inflamação. Isto pode criar um círculo vicioso de comichão insuportável, arranhões e mais danos para a pele. (Fig. 1). A nível imunopatológico, a dermatite atópica caracteriza-se por uma resposta imunitária dominante de tipo T-helper 2 (Th2), que é dominada em particular pelas citocinas T2, tais como a interleucina (IL)-4 e a IL-13, explica o Prof. Patrick Brunner, MD, Escola de Medicina de Icahn no Monte Sinai, Nova Iorque (EUA) [3,4].

Terapia orientada para o paciente e avaliação regular do progresso

O objectivo do tratamento para pacientes com dermatite atópica é principalmente melhorar a comichão e as alterações inflamatórias da pele. Em princípio, a terapia é adaptada individualmente ao paciente e baseia-se na gravidade da doença de acordo com o esquema de classificação [5]. Os cuidados básicos consistentes com emolientes são indispensáveis em todas as fases da doença, mas de acordo com os conhecimentos actuais, isto não impede a dermatite atópica, de acordo com a conclusão de um estudo de prevenção em larga escala em crianças pequenas [4]. Em 60% dos casos, a dermatite atópica manifesta-se no primeiro ano de vida [6]. Os preditores da persistência da neurodermatite na idade adulta são um início precoce da doença e comorbidade com outras doenças atópicas [6]. Quando medidas anti-inflamatórias locais tais como glucocorticóides tópicos de potência variável e inibidores de calcineurina tópicos não são eficazes, os pacientes com dermatite atópica requerem frequentemente terapia sistémica. A Severity Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD) pode ser utilizada para definir a gravidade. Abaixo de 25 pontos, o eczema atópico é classificado como suave, entre 25 e 60 pontos como moderado e acima de 60 como grave [7].

Bloqueio da inflamação de tipo 2 por biólogos

As cascatas de sinalização da inflamação mediada por Th2 podem ser travadas com a ajuda de biólogos modernos. O mais tardar desde a aprovação no mercado do Dupilumab, é considerado indiscutível que a inflamação de tipo 2 desempenha um papel fisiopatológico decisivo na dermatite atópica, segundo o Prof. Brunner [3,8]. Dupilumab liga-se ao comum α-subunidade dos receptores IL-4 e IL-13 e subsequentemente inibe a via de sinalização IL4/IL13. Ambas as citocinas são importantes causas de doenças que se baseiam na inflamação de tipo 2. Mas não só o dupilumabe reduziu significativamente os processos inflamatórios na comparação placebo, como também o tralokinumabe – este anticorpo monoclonal, que é especificamente dirigido contra a IL-13 e impede a sua ligação ao receptor, recebeu entretanto também aprovação na área de indicação de dermatite atópica [8,9]. Outro candidato à droga é o lebrikizumab. Esta biologia impede a sinalização de IL-13 ligando-se a um epitópo IL-13 que impede o complexo IL-13/IL-13Rα1 de formar um heterodímero com IL-4Rα [9].

Além de IL-4 e IL-13, porém, outros componentes desempenham um papel; isto está a ser intensamente investigado, por exemplo, em relação à comichão na dermatite atópica [3]. Sabemos cada vez mais sobre os mediadores envolvidos. Parece ser um tipo de prurido em grande parte independente da histamina, os anti-histamínicos não demonstraram ser muito eficazes na maioria dos casos. Por outro lado, o nemolizumabe receptor de anticorpos anti-IL-31 demonstrou, em estudos, ter um efeito anti-prurítico. De acordo com o estado actual dos conhecimentos, a inflamação dérmica, por outro lado, é bastante pouco influenciada pelo nemolizumabe, segundo o Prof. Brunner [3].

Inibição da via de sinalização JAK/STAT por inibidores de Janus kinase

Muita coisa aconteceu não só no campo da biologia, mas também no campo dos inibidores de Janus kinase (JAK-i). Ao contrário da biologia, JAK-i são pequenas moléculas. Com baricitinibe (JAK1/2-i), upadacitinib (JAK1-i) e abrocitinib (JAK1-i) como terapêutica de sistema, três JAK-i administráveis oralmente são actualmente aprovados na Suíça para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave [8]. Os inibidores de Janus kinase suprimem a resposta intracelular da citocina (mecanismo JAK-STAT). As citocinas centrais na patogénese da dermatite atópica que iniciam a sua resposta às citocinas através da via JAK-STAT são IL-4, IL-13 e IL-31 [10]. A questão de que opção de tratamento sistémico é apropriada para que doente se está a tornar cada vez mais importante. O que é particularmente interessante em JAK-i como opção terapêutica é o seu rápido início de acção. No que diz respeito ao perfil de efeitos secundários, em comparação com os biológicos, as infecções ocorrem com maior frequência e certos parâmetros laboratoriais são alterados durante a terapia, pelo que é necessário um acompanhamento intensivo dos pacientes. O perfil de efeito secundário do JAK-i é dependente da substância e da dose.

A investigação tem mais setas na sua aljava

Tendo como pano de fundo que os sintomas de dermatite atópica regressam frequentemente após a cessação de uma terapia do sistema imunomodulador, outro foco de investigação é a análise da memória imunológica. Num estudo observacional publicado na revista Science Immunology em 2021, pacientes que tinham sido tratados com sucesso com dupilumab foram examinados utilizando tecnologias multi-mecânicas como a sequenciação de RNA unicelular [11]. Podem ser identificadas populações específicas de células imunitárias que indicam uma memória de doença persistente e que permitem um sistema de resposta rápida de “conversa cruzada” entre queratinócitos, células dendríticas e células T.

Outras abordagens actualmente em investigação incluem a terapia de anticorpos dirigida contra a TSLP. A TSLP (thymic stromal lymphoprotein) é uma citocina epitelial derivada de células produzidas em resposta a estímulos pró-inflamatórios e é aumentada na pele lesional de pacientes com dermatite atópica [18]. Além disso, os estudos até à data sobre um anticorpo monoclonal contra o OX40, um receptor co-estimulador em células T activadas, têm sido promissores [18].

Outro ponto de partida possível para o tratamento da dermatite atópica está relacionado com a disbiose dérmica característica. Especialmente durante um episódio agudo, pode ser observada uma diversidade bacteriana fortemente reduzida, bem como o predomínio de Staphylococcus aureus (S. aureus) [12]. Uma explicação para a superinfecção com S. aureus é que não são produzidos peptídeos antimicrobianos suficientes, explica o Prof. Brunner. A aplicação local de micróbios cutâneos antimicrobianos reduz a colonização de S. aureus em indivíduos com dermatite atópica confirma este conceito [13].

Congresso: Reunião Anual da EADV

Literatura:

1. Elias PM, Wakefield JS: Podem as anomalias celulares e de sinalização convergir para provocar dermatites atópicas? J Dtsch Dermatol Ges 2020; 18: 1215-1223.
2. Traidl S, Werfel T, Traidl-Hoffmann C: Eczema Atópico: Descobertas patofisiológicas como o início de uma nova era de opções terapêuticas. Handb Exp Pharmacol 2021 doi: 10.1007/164_2021_49
3. “Novos tratamentos para a dermatite atópica”, Apresentação ID D2T01.2A, Reunião Anual EADV, Prof. Patrick Brunner, MD, 09.09.2022
4. Chalmers JR, et al; equipa de estudo da BEEP. Emoliente diário durante a infância para a prevenção do eczema: o ensaio controlado aleatório BEEP. Lancet 2020 21; 395(10228): 962-972.
5. Wollenberg A, et al: Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 657-682.
6. Guideline (S2k) Neurodermatitis Long Version 2014, AWMF Register Number: 013-027, www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-027l_S2k_Neurodermitis_2020-06-abgelaufen.pdf, (último acesso 12.09.2022).
7. Deutsche Haut- und Allergiehilfe e.V, www.dha-neurodermitis.de/therapie/grundlagen-der-therapie.html, (último acesso 12.09.2022)
8. Informação sobre drogas, www.swissmedicinfo.ch, (último acesso 12.09.2022)
9. Wollenberg A, et al: Tralokinumab em dermatite atópica. J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(10): 1435-1442.
10. Klein B, Treudler R, Simon JC: inibidores JAK em dermatologia – pequenas moléculas, grande efeito? Visão geral do mecanismo de acção, resultados de estudos e possíveis efeitos adversos. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19-25.
11. Bangert C, et al.: Persistência de células dendríticas maduras, TH2A, e células Tc2 caracterizam dermatite atópica clinicamente resolvida sob bloqueio IL-4Rα. Sci Immunol 2021; 6(55): eabe2749.
12. Fölster-Holst R: O papel do microbioma da pele na dermatite atópica – correlações e consequências. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(5): 571-578.
13. Nakatsuji T, et al: Antimicrobianos das bactérias comensais da pele humana protegem contra Staphylococcus aureus e são deficientes na dermatite atópica. Sci Transl Med 2017;9: eaah4680.
14. Rerknimitr P, et al: A etiopatogenia da dermatite atópica: ruptura da barreira, desarranjo imunológico, e prurido. Inflamm Regener 2017; 37: 14.
15. Worm M, et al.: Modern therapy of atopic dermatitis: biologics and small molecule drugs. J Dtsch Dermatol Ges. 2020; 18(10): 1085-1093.
16. Augustin M, et al.: Neurodermitis: Informação para doentes e partes interessadas, Online em: tk.de, número de pesquisa: 2099546.
17. Werfel T, et al: Mecanismos imunológicos celulares e moleculares em doentes com dermatite atópica. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(2): 336-349.
18. Quint T, Bangert C: Terapia biológica de dermatite atópica. fechar 2021; 20, 37-44.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2022; 32(5): 24-26 (publicado 25.10.22, antes da impressão).