O Blinatumomab forma uma ponte entre as células T e as células cancerígenas. O anticorpo bisespecífico está a provar o seu valor num novo ensaio de fase III. Foi aprovado na Suíça para B-precursor ALL desde 2016.
O mecanismo de acção do blinatumomab é inovador: é a chamada construção de anticorpos BiTE® (engager de células T bi-específicas). Como tal, o blinatumomab liga-se especificamente ao CD19 na superfície das células da linhagem B e simultaneamente ao CD3 na superfície das células T. Agora, ao combinar o CD3 no complexo receptor de células T (TCR) com o CD19 em células B benignas e malignas, activa as células T endógenas para destruir as células CD19-positivas. Simplificando, o blinatumomab é o primeiro medicamento aprovado que, ao combinar as duas proteínas de superfície CD19 e CD3, engata ou permite às células T citotóxicas do próprio corpo reconhecer e destruir as células de leucemia (blastos).
Neste sentido, o anticorpo funciona como uma espécie de “ponte” entre as células cancerosas e as células T. Se as células T CD3-positivas estiverem ao alcance das células-alvo, ou seja, as células T CD19-positivas, são activadas e podem introduzir componentes citotóxicos, o que leva à apoptose/líse da célula alvo.
O CD19 é ideal para esta abordagem terapêutica, uma vez que mais de 90% dos explosivos B-precursor ALL expressam o antigénio específico das linhas B. O Blinatumomab evita assim, em última análise, que o próprio sistema imunitário do corpo seja contornado, o qual é especificamente impulsionado por células cancerígenas.
Estudo TOWER
Embora o anticorpo já esteja aprovado na Suíça para o tratamento de adultos com recidiva ou refractária do cromossoma B-precursor TODO de Filadélfia, vale a pena, no entanto, analisar mais de perto os dados do ensaio TOWER (fase III) [1] recentemente publicado no NEJM. Quão eficaz é realmente o anticorpo e qual o seu desempenho na situação de recaída em comparação com a quimioterapia? Com esta última, os pacientes com doenças recaídas ou refractárias atingem actualmente taxas de remissão de %–44%, mas geralmente apenas durante um curto período de tempo.
Em TOWER, 405 pacientes adultos altamente pré-tratados com B-precursor ALL foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para o blinatumomab ou para uma das quatro quimioterapias padrão, tendo 376 dos indivíduos também recebido pelo menos uma dose da terapia atribuída.
A amostra consistiu exclusivamente de casos de recidiva ou refractários de cromossoma de Filadélfia, correspondendo assim à população de registo actual. Participaram mais de 100 centros de 21 países.
Superior em eficácia
O principal desfecho foi a sobrevivência global. Aqui, foi mostrado um prolongamento médio de 4 meses sob quimioterapia para 7,7 meses sob blinatumomab, o que equivale a uma redução significativa de 29% no risco de morte (0,71; 95% CI 0,55-0,93; p=0,01).
O novo medicamento era também superior à terapia anterior em termos de remissão:
- Permitiu uma remissão completa com recuperação hematológica completa do paciente de 34% em comparação com 16% com quimioterapia (no prazo de doze semanas).
- Quando todos os doentes com remissão completa e recuperação hematológica completa, parcial ou incompleta foram combinados, houve também uma superioridade do anticorpo de 44% vs. 25% (dentro de 12 semanas).
As diferenças foram significativas em cada caso. Nos doentes com remissão completa, o blinatumomab reduziu o risco de recaída (ou morte) em 45% (também p<0,001). Após seis meses, as taxas de pacientes sem recidivas foram assim de 31% vs. 12%. A duração média da remissão foi de 7,3 vs. 4,6 meses.
Transplante de células estaminais possível?
Conseguir a remissão completa e o subsequente transplante de células estaminais são objectivos principais na gestão de pacientes recaídos. Uma remissão suficientemente longa oferece o pré-requisito de preparação para o transplante alogénico de células estaminais, que foi o caso num bom quarto dos pacientes do estudo.
Foram encontrados eventos adversos graves de grau 3 ou superior em 87% e 92% dos doentes (cegueiro-mabe vs. quimioterapia). Devido a tais complicações, 12% e 8% interromperam a respectiva terapia na ordem acima referida.
Em resumo, a abordagem de apoiar as próprias células T do organismo na luta contra as células cancerígenas – em vez de as modificar geneticamente ex vivo como na chamada terapia CART, por exemplo, e desta forma equipá-las com um receptor quimérico de antigénios (CAR) dirigido contra o CD19 – provou ser bem sucedida.
Literatura:
- Kantarjian H, et al: Blinatumomab versus Quimioterapia para Leucemia Linfoblástica Aguda Avançada. N Engl J Med 2017; 376: 836-847.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(2): 4
