As gliflozinas podem retardar a progressão da insuficiência renal

A nefropatia como complicação tardia da diabetes é uma causa comum de insuficiência renal que requer diálise. No estudo CREDENCE, os inibidores SGLT-2 abrandaram a progressão da disfunção renal em diabéticos. Este efeito é muito significativo, pois está também associado a um menor risco cardiovascular e a uma redução da mortalidade.

A doença renal crónica (DRC) é uma complicação grave da diabetes que está associada a um risco acrescido de doença renal em fase terminal (DRRS) e a uma esperança de vida reduzida. De acordo com dados internacionais, cerca de 30-50% dos casos de CKD são causados por diabetes e cerca de 50% de todos os diabéticos desenvolvem doença renal crónica apesar do tratamento [1–3]. Especialmente em pacientes diabéticos com hipertensão, os danos renais podem ocorrer a longo prazo.

O CKD é um factor de risco cardiovascular

As doenças renais crónicas aumentam a probabilidade de um evento cardiovascular e o risco de mortalidade. Mais de metade dos doentes com doença renal diabética progressiva morrem de complicações cardiovasculares antes de entrarem em diálise [4]. A classificação diagnóstica constitui a base para medidas terapêuticas destinadas a retardar a progressão da doença renal e baseia-se nos três critérios seguintes (abreviados como “CGA”): Causa; Taxa de Filtração Glomerular (GFR) G1-G5; Albuminúria A1-A3. Uma doença renal é considerada crónica se a mudança na estrutura e função renal persistir por mais de três meses. A gliconeogénese e a reabsorção da glicose reduzem com o aumento do comprometimento funcional renal. A depuração da insulina fornecida exogenamente diminui e atinge um limite crítico em termos clínicos abaixo de uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de cerca de 20 ml/min/1,73 ^m2, acompanhada de um risco acrescido de hipoglicémia [5]. Em diabéticos com CKD, os valores-alvo de _HbA1c devem ser individualizados porque as vantagens e desvantagens variam de acordo com o doente [6]. Gama alvo recomendada para doentes renais não dependentes de diálise <6,5% a <8%. Níveis bem controlados de glucose no sangue têm um efeito positivo na função renal.

A inibição do SGLT-2 como um componente terapêutico importante

Nos últimos anos, tem sido demonstrado repetidamente que os inibidores SGLT-2 não só têm efeitos positivos no metabolismo da glucose, como também efeitos cardio e nefroprotectores. No estudo CREDENCE fase III, a canagliflozina levou a uma redução de 30% no ^parâmetro renal ^primário* em comparação com o placebo em doentes com nefropatia diabética como um suplemento à terapia padrão durante um período de 2,6 anos (n=4401). [8,23]. No estudo CREDENCE, o efeito estabilizador do inibidor SGLT-2 sobre o eGFR no CKD demonstrou ser independente de uma redução em _HbA1c[8]. A hipótese de que os mecanismos de acção da protecção nefro- e cardiovascular não precisam de ser associados a uma redução directa do HbA1c é ainda apoiada por análises de subgrupos de estudos de resultados cardiovasculares com inibidores SGLT-2 [9–11] e pelo estudo DAPA-HF (insuficiência cardíaca com e sem diabetes mellitus) [12]. O estudo DAPA-CKD [13], que foi terminado prematuramente devido a bons resultados, e o estudo EMPA-KIDNEY [14], que está actualmente em curso, estão também a abordar este aspecto, entre outros.

* ^eGFR=30-90 ml/min/1,73^m2; albuminúria 300-5000 mg/g

O controlo da tensão arterial, o bloqueio do sistema renina-angiotensina e a inibição do SGLT-2 são três factores críticos para atrasar a progressão do CKD. Os inibidores SGLT-2 levam a um aumento da excreção da glicose através da urina e, ao contrário de outros medicamentos antidiabéticos, são independentes da insulina. Os efeitos são devidos à inibição do co-transportador de sódio-glucose 2 (SGLT-2) no rim, que é responsável pela reabsorção da glicose da urina para a corrente sanguínea. Os processos desencadeados pela activação do mecanismo de feedback tubuloglomerular no rim reduzem a albuminúria em 30% e têm um efeito protector dos órgãos [15]. Isto resulta numa progressão retardada da doença renal com uma queda menor na taxa de filtração glomerular ao longo do tempo. Isto está associado, por um lado, a uma menor proporção de doentes que necessitam de diálise e, por outro, a uma redução da hospitalização devido a eventos cardiovasculares [12,16–18].

Nota: taxa de filtração glomerular

Com um eGFR de 30-45 ml/min/1,73^m2, podem ser utilizados medicamentos antidiabéticos modernos para além da maioria dos inibidores SGLT-2, incluindo GLP-1-RA (receptor do peptídeo 1 tipo glucagon
agonista) pode ser utilizado. Se eGFR <30 ml/min/1,73^m2, pode ser utilizado um inibidor DPP-4 ou GLP-1 RA, com insulina basal adicional se necessário . Os inibidores SGLT-2 não são recomendados a níveis tão baixos de eGFR [19]. As GLP-1 RA têm efeitos cardioprotectores, os efeitos nefroprotectores são menores. Quando combinado com sulfonilureias ou insulina em terapia concomitante, o risco de hipoglicémia é aumentado em contraste com a monoterapia GLP-1 RA. Em diabéticos com hipertensão e albuminúria, recomenda-se um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueador dos receptores da angiotensina II (ARB) para inibir o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Isto pode ser considerado em casos de albuminúria e normotensão. Não se recomenda uma combinação de inibidores da ECA e de ORA devido aos riscos de efeitos secundários. [20,21]Como vários estudos demonstram, a modificação do estilo de vida complementar (especialmente a cessação do tabagismo, a dieta, a actividade física) pode também ter um efeito benéfico na ocorrência de complicações micro e macrovasculares e na mortalidade .

Resumo

Cerca de 30-50% dos casos de doença renal crónica (CKD) são secundários à diabetes [1–3].
Os inibidores SGLT-2 (SGLT-2i) não só têm efeitos positivos no metabolismo da glucose, como também efeitos cardio e nefroprotectores. Isto foi provado empiricamente várias vezes [9–11].
No estudo CREDENCE, a terapia com um SGLT-2i levou a uma estabilização da progressão do CKD independentemente de uma redução do valor de HbA1c [8]. SGLT-2i são recomendados para eGFR ≥30 ml/min/1,73^m2 [24].

Literatura:

Webster AC, et al: Doença Crónica dos Rins. Lancet 2017; 389: 1238-1523.
Liyanage T, et al: Acesso mundial ao tratamento de doenças renais em fase terminal: uma revisão sistemática. Lancet 2015; 385: 1975-1982.
IDF: Atlas da Diabetes, www.diabetesatlas.org
Wanner C, Lopau K: nefropatia diabética: O novo papel do rim. Dtsch Arztebl 2020; 117(20): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01
Makin V, Lansang MC: Gestão da diabetes: Para além da hemoglobina A1c. Cleve Clin J Med 2019; 86: 595-560.
Doenças renais melhorando os resultados globais (KDIGO): KDIGO Clinical Practice Guideline on Diabetes Management in Chronic Kidney Disease (Directriz da Prática Clínica sobre a Gestão da Diabetes na Doença Crónica dos Rins). Projecto de Revisão Pública de Dezembro de 2019. https://kdigo.org
Seeger H: Complicações cardio-renais na diabetes mellitus tipo 2. Mundipharma Symposium. Apresentação de slides, PD Dr. Med. Harald Seeger. FOMF Zurique, 3.12.2019.
Perkovic V, et al: Canagliflozin e Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEJM 2019; 380(24): 2295-2306.
Wanner C, et al: Empagliflozin e Progressão da Doença dos Rins na Diabetes Tipo 2. NEJM 2016; 375: 323-334.
Neal B, et al: Canagliflozin e Eventos Cardiovasculares e Renais na Diabetes Tipo 2. NEJM 2017; 377(7): 644-657.
Wiviott SD, et al: Dapagliflozin e Resultados Cardiovasculares na Diabetes Tipo 2. NEJM 2019; 380(4): 347-357.
McMurray JJV, et al: Dapagliflozin em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fracção de Ejecção Reduzida. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
AstraZeneca: ensaio Farxiga Fase III DAPA-CKD, comunicado de imprensa 30 de Março de 2020. www.astrazeneca.com
Herrington WG, et al: The potential for improving cardio-renal outcomes by sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in people with chronic kidney disease: a rationale for the EMPA-KIDNEY study. Clin Kidney J 2018; 11: 749-761.
Vallon V, Thomson SC: Alvejar a reabsorção da glucose renal para tratar a hiperglicemia: os efeitos pleiotrópicos da inibição de SGLT2. Diabetologia 2017; 60: 215-225.
Shivakumar O, et al.: Cotransportador de sódio-glucose 2 efeitos inibidores nos resultados cardiovasculares em doenças renais crónicas. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i43-47.
Neuen Bl, et al: Inibição do cotransportador de glucose sódica 2: que doente com doença renal crónica deve ser tratado no futuro? Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i48-55.
Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015; 373(22): 2117-2128.
Schories M: O tratamento das complicações diabéticas mais importantes. Dr Marcus Schories, FOMF, 29.01.2020, Basileia.
Gaede P, et al: Intervenção multifactorial e doença cardiovascular em doentes com diabetes tipo 2. NEJM 2003; 348: 383-393.
Gaede P, et al: Anos de vida ganhos por intervenção multifactorial em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e microalbuminúria: 21 anos de seguimento do ensaio aleatório Steno-2. Diab 2016; 59: 2298-2230.
Pálsson R, Patel UD : Complicações Cardiovasculares da Doença Renal Diabética. Avanços na doença renal crónica de 2014; 21(3): 273-280
Jardine MJ, et al: The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale, Design, and Baseline Characteristics. Am J Nephrol 2017; 46(6): 462-472.
Lehmann R: Diabetes mellitus tipo 2. apresentação de slides, Prof. Dr. med. Roger Lehman, FOMF Zurique, 04.12.2019.