As metástases ósseas no carcinoma da mama são comuns. Os chamados “agentes modificadores ósseos” (bisfosfonatos, denosumab) são combinados com a terapia do sistema. Reduzem significativamente os eventos relacionados com o esqueleto.
Porquê o osso? Durante a progressão do carcinoma da mama, as células tumorais disseminam-se a partir do tumor primário e geralmente descansam em diferentes regiões (as chamadas “células adormecidas”). Os fenómenos genéticos e epigenéticos são considerados responsáveis pelo seu crescimento em macrometástases. Existe um tropismo especial para o chamado “microambiente” do osso. As células cancerígenas destroem então o equilíbrio fisiológico entre a reabsorção e a acumulação óssea. Isto resulta em lesões ósseas mistas, principalmente líticas no carcinoma da mama [1].
As metástases ósseas no carcinoma da mama são frequentes: estudos de autópsia mostram que no caso de metástases, os ossos são afectados em quase 80%. Um estudo de doentes adjuvantes com cancro da mama (fase I-III) mostrou que uma média de 12% desenvolveu metástases ósseas durante um período de observação de 60 meses. Dos doentes com doença já metastásica à entrada do estudo, 58% (mediana) sofriam de metástases ósseas [2]. Estes números ilustram claramente a frequência e o sofrimento associado causado pelas metástases ósseas no cancro da mama. O cancro da mama é o cancro mais comum nas mulheres em todo o mundo. Devido à evolução demográfica, espera-se um aumento significativo de doentes com cancro da mama nos próximos anos. Já hoje em dia, uma em cada três pacientes com cancro da mama tem mais de 70 anos de idade.
Previsão
Os doentes com metástases puramente ósseas vivem, em média, 24-55 meses [3]. Não raro, portanto, são possíveis anos de sobrevivência, durante os quais uma gestão cuidadosa contribui para uma boa qualidade de vida durante um longo período de tempo. Na clínica, acompanhamos frequentemente os doentes durante muitos anos. Os cursos favoráveis são mostrados especialmente por mulheres com extensão oligo-metastática versus lesões ósseas múltiplas. O tempo após o tratamento primário até ao aparecimento de uma metástase solitária é mais longo do que com metástases multitop. Em lesões ósseas solitárias, até mesmo remissões completas são ocasionalmente observadas [4].
A coluna vertebral, costelas, pélvis e ossos tubulares longos são os mais frequentemente afectados. A maioria dos doentes que desenvolvem metástases ósseas como o primeiro local de metástases sofre de complicações associadas aos ossos, tais como dor ou hipercalcemia e os chamados “eventos relacionados com o esqueleto” (SRE) [5]. Estas últimas incluem fracturas patológicas, compressão da coluna vertebral, necessidade de radioterapia e/ou cirurgia. As SREs estão associadas a um aumento significativo da morbilidade e têm um impacto decisivo na sobrevivência global – na presença de SREs ainda é de cerca de sete meses [6]. A qualidade de vida é gravemente afectada pela dor, mobilidade reduzida e vida social restrita (visão geral 1).
Diagnósticos
As novas queixas esqueléticas localizadas em mulheres com carcinoma mamário conhecido devem ser rapidamente esclarecidas por imagem (geralmente tomografia computorizada, ou ressonância magnética se houver evidência de patologia espinal) (Fig. 1 e 2).
Terapia
Os doentes com metástases ósseas sintomáticas beneficiam, por um lado, de uma terapia sistémica eficaz, que pode frequentemente controlar mesmo metástases extensas. Especialmente no caso dos tumores Her2 positivos, existem combinações de drogas muito eficazes e bem toleradas (quimioterapia/imunoterapias) na situação metastática, que funcionam rápida e eficazmente. Por outro lado, as radioterapias locais orientadas podem ser uma excelente terapia da dor.
Se um osso já estiver partido ou em perigo de se partir, a intervenção ortopédica para estabilização deve ser avaliada. Em regra, a região continua a ser irradiada no pós-operatório. Isto deve ser avaliado numa base interdisciplinar em cada caso, uma vez que a radioterapia pode ocasionalmente atrasar o início da quimioterapia eficaz.
Os défices neurológicos devidos à constrição espinal são considerados emergências e requerem uma acção rápida para a descompressão. As imagens com ressonância magnética “espinha longa” devem ser realizadas com vista à descompressão neurocirúrgica imediata. Se a intervenção cirúrgica não for viável, a radioterapia de emergência é o tratamento de escolha.
Utilização de agentes modificadores dos ossos (BMA)
Os bisfosfonatos são análogos estruturais de pirofosfatos endógenos, e vários são aprovados para esta indicação (zoledronato, ibandronato, clodronato). Eles estão à nossa disposição há quase 20 anos. Reduzem eficazmente as complicações das metástases ósseas (dor, hipercalcemia) com boa tolerabilidade.
Denosumab (Xgeva® 120 mg s/c mensal) é um anticorpo monoclonal que se liga ao RANKL (“activador receptor do factor nuclear κB ligand”), inibindo assim a actividade osteoclasta e reduzindo ainda mais a destruição mediada pelo cancro. Um grande ensaio de fase III mostrou uma melhoria em eventos relacionados com o esqueleto em comparação com o zoledronato [7]. O perfil de efeito secundário também é favorável (nefrotoxicidade muito baixa, quase nenhuma reacção de fase aguda após a aplicação, ocorrência rara de osteonecrose da mandíbula, administração subcutânea). Devido à ocorrência frequente de hipocalcemia, recomenda-se a suplementação de cálcio e vitamina D3 com denosumabe.
Quanto tempo devem os BMAs ser utilizados?
Uma questão premente para todos os clínicos é a duração do tratamento, bem como o intervalo de aplicação. Sabe-se que o risco de osteonecrose da mandíbula aumenta com a maior duração de utilização. Pelo menos para o zoledronato (4 mg durante 15 minutos i.v.), há dados de que o intervalo trimestral não mostra pior eficácia do que o intervalo mensal na redução do SRE, com uma clara diferença no custo. Numa análise que não foi apoiada por fármacos, foram examinados os custos dos medicamentos, a aplicação e o SRE. Os custos do denosumab vs. zoledronato trimestral foram aumentados nove vezes, e os chamados “anos de vida ajustados pela qualidade” foram praticamente idênticos [8,9]. Actualmente, o intervalo alargado está também a ser investigado para o denosumab como parte de um estudo do SAKK (Grupo de Trabalho Suíço para a Investigação Clínica do Cancro) em conjunto com outros países. O que é notável sobre este protocolo de estudo é que a indústria farmacêutica não é o patrocinador aqui, mas que o co-financiamento foi fornecido pelos fundos de seguro de saúde.
Um resumo do tratamento das metástases ósseas é apresentado na visão geral 2.
Mensagens Take-Home
- Os doentes com cancro da mama e metástases ósseas têm frequentemente uma esperança de vida de vários anos, com uma boa qualidade de vida.
- A terapia tumoral eficaz é crucial e é considerada para prevenir complicações (dor, fracturas, etc.). A cirurgia e a radioterapia são outros pilares da terapia.
- Os chamados agentes modificadores ósseos (bisfosfonatos, denosumab) são combinados com a terapia do sistema e reduzem eventos relacionados com o esqueleto.
- significativo.
- Deve ser considerada a desescalada (zoledronato de três meses em vez de mensal), seguir-se-ão dados sobre intervalo prolongado sob denosumab (estudo SAKK 96/12).
Literatura:
- Kang Y: Novos truques contra um velho inimigo: dissecção molecular do tropismo de tecido de metástase no cancro da mama. Breast Dis 2006-2007; 26: 129-138.
- Body JJ, et al: Revisão sistemática e meta-análise sobre a proporção de doentes com cancro da mama que desenvolvem metástases ósseas. Revisões em Oncologia/Hematologia 2017; 115: 67-80.
- Ahn SG, et al: Factores prognósticos para doentes com metástases ósseas no cancro da mama. Yonsei Med J 2013; 54: 1168-1177.
- Koizumi M, et al: Comparação entre lesões solitárias e múltiplas lesões metastáticas esqueléticas de doentes com cancro da mama. Ann Oncol 2003; 14: 1234-1240.
- Coleman RE: Características clínicas da doença óssea metastática e risco de morbidade esquelética. Clin Cancer Res 2006; 12: 6243s-6249s.
- Yong M, et al: Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal related events: a population-based cohort study in Denmark (1999-2007). Tratamento do Res Res do Cancro da Mama 2011; 129: 495-503.
- Stopeck AT, et al: Denosumab comparado com o ácido zoledrónico para o tratamento de metástases ósseas em doentes com cancro da mama avançado: um estudo aleatório, duplo-cego. JCO 2010; 28: 5132-5139.
- Himelstein AL, et al: Um estudo aleatório fase III de dosagem padrão versus dosagem de intervalo mais longo de ácido zoledrónico em cancro metastásico CALGB 70604 (Alliance). JCO 2015; 33(15 suppl): 9501.
- Shapiro CL, et al: Análise custo-eficácia de ácido zoledrónico mensal, ácido zoledrónico a cada 3 meses, e denosumab mensal em mulheres com cancro da mama e metástases esqueléticas: CALGB 70604 (Aliança). JCO 2017; 35: 3949-3955.
InFo ONcOLOGy & HaEMATOLOGy 2018; 6(5): 5-7.
