Las metástasis óseas en el carcinoma de mama son frecuentes. Los llamados “agentes modificadores óseos” (bifosfonatos, denosumab) se combinan con la terapia sistémica. Reducen significativamente los eventos relacionados con el esqueleto.
¿Por qué el hueso? Durante la progresión del carcinoma de mama, las células tumorales se diseminan desde el tumor primario y suelen reposar en diferentes regiones (las denominadas “células latentes”). Los fenómenos genéticos y epigenéticos se consideran responsables de su crecimiento hasta convertirse en macrometástasis. Existe un tropismo especial por el llamado “microentorno” del hueso. Las células cancerosas destruyen entonces el equilibrio fisiológico entre la resorción y la acumulación óseas. Esto da lugar a lesiones óseas mixtas, principalmente líticas en el carcinoma de mama [1].
Las metástasis óseas en el carcinoma de mama son frecuentes: los estudios de autopsia muestran que, en caso de metástasis, los huesos están afectados en casi el 80%. Un estudio de pacientes con cáncer de mama adyuvante (estadio I-III) mostró que una media del 12% desarrollaron metástasis óseas durante un periodo de observación de 60 meses. De los pacientes con enfermedad ya metastásica al inicio del estudio, el 58% (mediana) sufría metástasis óseas [2]. Estas cifras ilustran claramente la frecuencia y el sufrimiento asociado que causan las metástasis óseas en el cáncer de mama. El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres de todo el mundo. Debido a la evolución demográfica, se espera un aumento significativo de pacientes con cáncer de mama en los próximos años. Hoy en día, una de cada tres pacientes de cáncer de mama tiene más de 70 años.
Previsión
Los pacientes con metástasis puramente óseas viven una media de 24-55 meses [3]. No es infrecuente, por tanto, que sean posibles años de supervivencia, durante los cuales un manejo cuidadoso contribuye a una buena calidad de vida durante mucho tiempo. En la clínica, a menudo acompañamos a los pacientes durante muchos años. Las mujeres con extensión oligometastásica frente a lesiones óseas múltiples muestran una evolución favorable. El tiempo transcurrido tras el tratamiento primario hasta la aparición de una metástasis solitaria es mayor que en el caso de las metástasis múltiples. En las lesiones óseas solitarias se observan ocasionalmente incluso remisiones completas [4].
La columna vertebral, las costillas, la pelvis y los huesos tubulares largos son los más comúnmente afectados. La mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis óseas como primer foco de metástasis sufren complicaciones asociadas al hueso como dolor o hipercalcemia y los denominados “acontecimientos relacionados con el esqueleto” (SRE) [5]. Estas últimas incluyen fracturas patológicas, compresión de la columna vertebral, necesidad de radioterapia y/o cirugía. Las EREs se asocian a un aumento significativo de la morbilidad y tienen un impacto decisivo en la supervivencia global, que en presencia de EREs sigue siendo de unos siete meses [6]. La calidad de vida se ve gravemente afectada por el dolor, la movilidad reducida y la vida social restringida (resumen 1).
Diagnóstico
Las molestias esqueléticas localizadas y nuevas en mujeres con carcinoma de mama conocido deben aclararse rápidamente mediante pruebas de imagen (normalmente tomografía computarizada, o resonancia magnética si hay indicios de patología medular) (Fig. 1 y 2).
Terapia
Los pacientes con metástasis óseas sintomáticas se benefician, por un lado, de una terapia sistémica eficaz, que a menudo puede controlar incluso las metástasis extensas. Especialmente en el caso de los tumores Her2 positivos, existen combinaciones de fármacos (quimio e inmunoterapias) muy eficaces y bien toleradas en la situación metastásica, que actúan con rapidez y eficacia. Por otro lado, las radioterapias locales dirigidas pueden ser una excelente terapia contra el dolor.
Si un hueso ya está roto o en peligro de romperse, debe evaluarse la intervención ortopédica para su estabilización. Por regla general, la región se sigue irradiando en el postoperatorio. Esto debe evaluarse de forma interdisciplinar en cada caso, ya que en ocasiones la radioterapia puede retrasar el inicio de una quimioterapia eficaz.
Los déficits neurológicos debidos a la constricción espinal se consideran urgencias y requieren una rápida actuación para su descompresión. Debe realizarse un diagnóstico por imagen con IRM “columna larga” con vistas a una descompresión neuroquirúrgica inmediata. Si la intervención quirúrgica no es factible, la radioterapia de urgencia es el tratamiento de elección.
Uso de agentes modificadores óseos (AMO)
Los bifosfonatos son análogos estructurales de los pirofosfatos endógenos, y varios están aprobados para esta indicación (zoledronato, ibandronato, clodronato). Están a nuestra disposición desde hace casi 20 años. Reducen eficazmente las complicaciones de las metástasis óseas (dolor, hipercalcemia) con una buena tolerabilidad.
El denosumab (Xgeva® 120 mg s/c mensuales) es un anticuerpo monoclonal que se une al RANKL (“receptor activador del ligando del factor nuclear κB”), inhibiendo así la actividad de los osteoclastos y reduciendo la destrucción posterior mediada por el cáncer. Un gran ensayo de fase III mostró una mejora de los acontecimientos relacionados con el esqueleto en comparación con el zoledronato [7]. El perfil de efectos secundarios también es favorable (nefrotoxicidad muy baja, apenas reacciones de fase aguda tras la aplicación, rara aparición de osteonecrosis de la mandíbula, administración subcutánea). Debido a la frecuente aparición de hipocalcemia, se recomienda la suplementación de calcio y vitamina D3 con denosumab.
¿Durante cuánto tiempo deben utilizarse las BMA?
Una cuestión acuciante para todos los clínicos es la duración del tratamiento, así como el intervalo de aplicación. Se sabe que el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula aumenta con una mayor duración del uso. Al menos en el caso del zoledronato (4 mg en 15 minutos i.v.), existen datos de que el intervalo trimestral no muestra una eficacia peor que el intervalo mensual en la reducción de la ERE, con una clara diferencia en el coste. En un análisis que no contó con el apoyo de las farmacéuticas, se examinaron los costes de los medicamentos, su aplicación y el SRE. Los costes del denosumab frente al zoledronato trimestral se multiplicaron por nueve, y los llamados “años de vida ajustados por calidad” fueron prácticamente idénticos [8,9]. Actualmente, el intervalo ampliado también se está investigando para el denosumab como parte de un estudio del SAKK (Grupo de Trabajo Suizo para la Investigación Clínica del Cáncer) junto con otros países. Lo destacable de este protocolo de estudio es que no fue patrocinado por la industria farmacéutica, sino cofinanciado por las cajas de enfermedad.
En el resumen 2 se muestra un resumen del tratamiento de las metástasis óseas.
Mensajes para llevarse a casa
- Las pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas suelen tener una esperanza de vida de varios años, con una buena calidad de vida.
- Una terapia tumoral eficaz es crucial y se considera que previene las complicaciones (dolor, fracturas, etc.). La cirugía y la radioterapia son otros pilares de la terapia.
- Los llamados agentes modificadores óseos (bifosfonatos, denosumab) se combinan con la terapia sistémica y reducen los acontecimientos relacionados con el esqueleto.
- significativo.
- Debe considerarse la desescalada (zoledronato tres meses en lugar de mensualmente), seguirán los datos sobre el intervalo prolongado bajo denosumab (estudio SAKK 96/12).
Literatura:
- Kang Y: Nuevos trucos contra un viejo enemigo: disección molecular del tropismo tisular de la metástasis en el cáncer de mama. Breast Dis 2006-2007; 26: 129-138.
- Body JJ, et al: Revisión sistemática y metaanálisis sobre la proporción de pacientes con cáncer de mama que desarrollan metástasis óseas. Revisiones en Oncología/Hematología 2017; 115: 67-80.
- Ahn SG, et al: Factores pronósticos de las pacientes con metástasis sólo óseas en el cáncer de mama. Yonsei Med J 2013; 54: 1168-1177.
- Koizumi M, et al: Comparación entre lesiones metastásicas esqueléticas solitarias y múltiples de pacientes con cáncer de mama. Ann Oncol 2003; 14: 1234-1240.
- Coleman RE: Características clínicas de la enfermedad ósea metastásica y riesgo de morbilidad esquelética. Clin Cancer Res 2006; 12: 6243s-6249s.
- Yong M, et al: Supervivencia en pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas y acontecimientos relacionados con el esqueleto: un estudio de cohortes basado en la población en Dinamarca (1999-2007). Breast Cancer Res Treat 2011; 129: 495-503.
- Stopeck AT, et al: Denosumab comparado con ácido zoledrónico para el tratamiento de las metástasis óseas en pacientes con cáncer de mama avanzado: un estudio aleatorizado, doble ciego. JCO 2010; 28: 5132-5139.
- Himelstein AL, et al: A randomized phase III study of standard dosing vs. longer interval dosing of zoledronic acid in metastatic cancer CALGB 70604 (Alliance). JCO 2015; 33(15 suppl): 9501.
- Shapiro CL, et al: Análisis de rentabilidad del ácido zoledrónico mensual, el ácido zoledrónico cada 3 meses y el denosumab mensual en mujeres con cáncer de mama y metástasis esqueléticas: CALGB 70604 (Alianza). JCO 2017; 35: 3949-3955.
InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2018; 6(5): 5-7.
