A esclerose múltipla (EM) e as perturbações do espetro da neuromielite ótica (NMOSD) são ambas doenças do sistema nervoso central. Podem ter sintomas semelhantes e, durante muito tempo, a NMOSD foi considerada uma forma especial de EM, uma vez que ambas são geralmente recidivantes-remitentes. Atualmente, sabe-se que se trata de duas doenças diferentes, cada uma das quais requer terapias personalizadas. As estratégias de ambas as entidades são continuamente melhoradas e adaptadas.
O tratamento das mulheres com esclerose múltipla (EM) durante a gravidez e a amamentação continua a exigir uma investigação intensiva. A atividade da EM é frequentemente reduzida durante a gravidez, mas pode voltar a aumentar muito rapidamente após o parto. As doentes com uma evolução muito ativa da doença são, por isso, aconselhadas a retomar a terapêutica modificadora da doença logo após o parto. No entanto, com exceção do ofatumumab, os anticorpos monoclonais (mAb) não estão autorizados para a amamentação. Os dados iniciais mostram uma baixa transferência de ocrelizumab, rituximab e natalizumab para o leite materno e nenhuma anomalia nos bebés amamentados, mas a situação dos dados clínicos é ainda limitada. Este foi o ponto de partida para um estudo que investigou a forma como o desenvolvimento das crianças cujas mães foram tratadas com um mAb durante a amamentação se comparava com o das crianças cujas mães não receberam terapêutica para a EM durante a amamentação [1]. Foram identificados 140 casos expostos com um diagnóstico de EM ou doença do espetro da neuromielite ótica, sem diferenças significativas nas características demográficas em comparação com o grupo de controlo (n=140). A exposição ao mAb durante a amamentação começou numa mediana de 24 dias após o parto. A amamentação foi mais frequente com o natalizumab (61,43%), seguido do ocrelizumab (21,43%), rituximab (7,14%) e ofatumumab (7,14%); em 3 casos (2,14%) a terapêutica com mAb foi mudada de natalizumab para ocrelizumab e em 1 (0,71%) de rituximab para ocrelizumab. Duas crianças tinham sido amamentadas anteriormente com acetato de glatirâmero e uma com interferão. Os atrasos de desenvolvimento não ocorreram com maior frequência no grupo exposto (0,71% vs. 2,14%). Também não se registaram diferenças significativas na massa corporal durante o período de acompanhamento. Não se registaram diferenças significativas nem no número médio de hospitalizações por ano, nem na proporção de crianças que foram hospitalizadas pelo menos uma vez (13,57% vs. 12,86%), nem nos anos de vida individuais. A avaliação preliminar sugere que a exposição aos mAb durante a amamentação não teve qualquer impacto negativo no desenvolvimento ou na saúde das crianças amamentadas.
A perceção do risco influencia a decisão de tratamento
As abordagens de tratamento da EM ativa baseiam-se na avaliação do risco de progressão da doença e no perfil de risco/eficácia dos tratamentos modificadores da doença (DMT). A escolha da melhor terapêutica de primeira linha ou a mudança para outros medicamentos para os doentes com EM é um processo de decisão complexo e colaborativo que é fortemente influenciado pela perceção individual do risco. As novas terapias, especialmente as classificadas como tratamentos altamente eficazes (HET), são consideradas mais seguras, mesmo que os resultados dos ensaios clínicos de fase III não o confirmem. Esta perceção dos HET como tratamentos de maior risco pode limitar a sua utilização na prática clínica. Por conseguinte, uma recolha de dados visava descrever o curso do tratamento de doentes com EM e a possível influência da perceção individual do risco na decisão de tratamento, com a ajuda de uma abordagem digital inovadora e interactiva [2]. Foram entrevistados 16 profissionais de saúde (PCS) sobre as possíveis vias de tratamento para os doentes com EM e as suas abordagens habituais de tratamento. Os registos médicos e a documentação dos doentes foram então analisados, incluindo as percepções dos profissionais sobre a satisfação dos doentes e a eficácia do tratamento. Por fim, num inquérito em linha aos doentes com EM, foram avaliadas as preferências pelo método de tratamento, as expectativas individuais das terapias da EM, a avaliação do sucesso da terapia individual e a satisfação com o tratamento. Foi demonstrado que os parâmetros clínicos e subclínicos são os principais factores na seleção de uma terapêutica para a EM, seguidos da situação individual do doente. Para os médicos, a eficácia é muitas vezes mais importante do que a segurança e, para a maioria dos doentes, o desejo de estabilização da doença ultrapassa o desejo de menos efeitos secundários. Não foi possível estabelecer uma correlação entre a perceção individual da HET e o curso do tratamento dos doentes.
Remielinização – uma questão de idade
A remielinização é um mecanismo de reparação endógeno eficaz após a desmielinização na EM, mas está frequentemente comprometida ou incompleta nos doentes com EM. O modelo da cuprizona foi estabelecido há muito tempo para a investigação da desmielinização e da remielinização: Neste modelo, os ratos jovens são alimentados com o quelante de cobre cuprizona, que desencadeia a desmielinização tóxica de várias estruturas cerebrais. Após o fim desta alimentação, a remielinização pronunciada, rápida e completa ocorre imediatamente em animais jovens, de modo que o exame clinicamente relevante da remielinização incompleta, que corresponderia à patologia humana típica, não é possível. Por este motivo, o modelo convencional da cuprizona foi modificado, tendo sido utilizados experimentalmente ratos mais velhos (seis meses de idade). Estes mostraram uma remielinização mais lenta e incompleta após a desmielinização, o que corresponde mais de perto à capacidade limitada de remielinização do doente. Mas porque é que a remielinização dos ratinhos idosos se processa de forma mais lenta e ineficaz no modelo da cuprizona? Qual é a dinâmica dos processos inflamatórios durante a remielinização, incluindo as respostas astrocíticas e microgliais? Que factores-chave são relevantes neste caso? Estas questões foram abordadas por um grupo de estudo [3]. Os ratos de seis meses de idade foram tratados com ração contendo 0,4% de cuprizona durante 6,5 semanas. Após o fim da exposição, os ratinhos foram monitorizados durante 1,5 semanas para investigar a remielinização. Paralelamente, ratinhos jovens (8-10 semanas) foram tratados com Cuprizona a 0,2% durante cinco semanas e também acompanhados durante 1,5 semanas. Utilizando a sequenciação de ARN em massa e de micro ARN, foram identificados genes relevantes na comparação destes dois grupos de tratamento e o seu padrão de expressão foi caracterizado na comparação de grupos.
O tratamento com cuprizona levou a uma desmielinização significativa de várias áreas cerebrais da substância branca e cinzenta em animais jovens e idosos. Subsequentemente, verificou-se uma remielinização pronunciada e rápida em animais jovens, enquanto a remielinização em animais idosos foi mais lenta e permaneceu incompleta. A análise do transcriptoma revelou diferenças na expressão de vários factores entre animais jovens e idosos durante a desmielinização e a remielinização. Uma das descobertas foi que tanto os processos regenerativos como os inflamatórios estavam claramente regulados nos ratos mais velhos. Diferentes taxas de regeneração de oligodendrócitos foram acompanhadas por astrocitose e microgilose prolongada. A análise detalhada dos processos de desmielinização e remielinização é um pré-requisito fundamental para uma melhor compreensão da esclerose múltipla. No presente estudo, foram identificados factores que podem desempenhar um papel importante na remielinização no modelo da cuprizona. Estes resultados constituem a base para uma compreensão mais precisa da patogénese das doenças desmielinizantes, contribuindo assim para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.
NMOSD de início tardio e precoce
As doenças do espetro da neuromielite ótica (NMOSD) são doenças auto-imunes crónicas recidivantes e raras do sistema nervoso central, que se manifestam pela primeira vez, em média, aos 40 anos de idade. Cerca de 30% dos doentes têm o chamado início tardio (idade ≥50 anos no início da doença). Estudos mais pequenos e séries de casos já demonstraram que o início tardio difere significativamente do início precoce (<50 anos) em termos de evolução clínica e resposta ao tratamento. No entanto, o número de casos era frequentemente reduzido ou não incluía doentes europeus. O objetivo de um estudo foi comparar doentes com NMOSD de início tardio e doentes com início precoce no que diz respeito a sintomas clínicos, taxa de recaída, progressão da incapacidade e resposta à terapêutica de recaída [4]. Dos 447 doentes, 153 (34%) tinham um início tardio. As mulheres com início precoce tinham uma probabilidade significativamente maior de serem AQP4-IgG positivas (93% vs. 81%). A coorte global também diferiu significativamente na distribuição de anticorpos entre o início tardio e o início precoce (AQP4-IgG-positivo: 94,1% vs. 81,0%). Os dois grupos também diferiam em termos dos principais sintomas: enquanto 42% dos doentes com início precoce sofriam de neurite ótica (NO) no início da doença, apenas 27% dos casos de início tardio sofriam de neurite ótica. Em contraste, um número significativamente maior de doentes com início tardio sofreu de mielite inital (56,8% vs. 37,3%). No entanto, a análise das recaídas não revelou diferenças significativas no que respeita à taxa de recaída anualizada. No entanto, a avaliação da taxa de remissão mostrou que os doentes com início tardio recuperaram significativamente pior, tanto na coorte global como no subgrupo com mielite aguda. Em contrapartida, não se verificou qualquer diferença relevante nas recaídas que afectam o nervo ótico. No que diz respeito à progressão da doença, foram encontradas diferenças significativas entre os doentes com início tardio e os doentes com início precoce no que diz respeito à obtenção dos parâmetros de gravidade da doença definidos, a favor dos doentes com início tardio. Em suma, os doentes com NMOSD de início tardio sofreram significativamente mais mielite e menos neurite ótica na primeira manifestação, foram mais gravemente afectados nas recaídas, recuperaram menos bem e atingiram mais rapidamente os pontos finais clinicamente limitantes da função do que os doentes de início precoce. O número total de recaídas, por outro lado, foi comparável.
Congresso: DGN 2023
Literatura:
- Witt L, et al: Desenvolvimento infantil após a aplicação de anticorpos monoclonais durante a amamentação. Resumo 91. 96º Congresso da Sociedade Neurológica Alemã (DGN), 8-11 de novembro de 2023.
- Wagner B, et al: Caracterizar a perceção de risco de um neurologista e a sua influência nas decisões de tratamento de doentes com esclerose múltipla – KLEOS. Resumo 98. 96º Congresso da Sociedade Neurológica Alemã (DGN), 8-11 de novembro de 2023.
- Möllenkamp T, et al: Age-dependent differences in remyelination: analysis of mRNA expression patterns to identify key factors in the cuprizone model (Diferenças dependentes da idade na remielinização: análise dos padrões de expressão do mRNA para identificar factores-chave no modelo da cuprizona). Resumo 151. 96º Congresso da Sociedade Neurológica Alemã (DGN), 8-11 de novembro de 2023.
- Kretschmer JR, et al: Características clínicas das perturbações do espetro da neuromielite ótica de início tardio e precoce. Resumo 51. 96º Congresso da Sociedade Neurológica Alemã (DGN), 8-11 de novembro de 2023.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(1): 20-21 (publicado em 2.2.24, antes da impressão)
