Estratégias para mudar a terapia de imunossupressores clássicos para dupilumab

A adição do altamente eficaz Dupilumab biológico ao espectro de opções de tratamento sistémico traz consigo questões sobre como proceder quando se muda de terapia. Uma equipa de peritos desenvolveu recomendações para a prática clínica, nas quais indicam a que se deve prestar atenção quando se passa dos imunossupressores clássicos para o tratamento com dupilumab.

Com uma prevalência mundial de 2-5%, o eczema atópico é uma das dermatoses mais comuns [1]. Para além da terapia básica com vários agentes tópicos hidratantes e refractários, estão disponíveis preparações tópicas anti-inflamatórias para sintomas agudos e, dependendo do caso, também substâncias antifúngicas e antibacterianas. A terapia sistémica pode ser necessária para formas moderadas e graves da doença. A terapia sistémica com o Dupilumab biológico (Dupixent®), que foi recentemente aprovada para pacientes adultos na Suíça, demonstrou um excelente perfil de eficácia e segurança em ensaios clínicos para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave e é recomendada como terapia de primeira linha nas directrizes actuais (caixa) [2,3,13]. As outras opções de tratamento baseadas em orientações para esta indicação, tais como ciclosporina (primeira linha) e as preparações que podem ser utilizadas fora do rótulo, metotrexato, azatioprina e micofenolato mofetil, bem como glucocorticosteróides sistémicos, não são ideais para a terapia a longo prazo da dermatite atópica devido ao risco de efeitos secundários, é a conclusão de um grupo de especialistas em dermatologia que desenvolveram uma recomendação de acção para a mudança para dupilumabe com base numa pesquisa bibliográfica [4]. Wohlrab et al. salientar no artigo correspondente que, para além da razão de uma mudança na terapia, como a falta de eficácia, efeitos secundários indesejáveis ou contra-indicações, as circunstâncias farmacológicas também devem ser tidas em conta [4].

A mudança da terapia do sistema pode ter diferentes razões

Se, após um período de tratamento de 12-16 semanas, nenhum ou muito poucos efeitos de tratamento forem alcançados na gama de doses recomendadas (por exemplo, falha em alcançar um EASI-50), isto é referido como eficácia insuficiente. Uma redução secundária na eficácia durante o tratamento também pode ser um argumento para uma mudança na terapia para dupilumabe. Outras razões possíveis são efeitos secundários indesejáveis relacionados com o tratamento (ADR) ou contra-indicação [5]. No que diz respeito a uma estratégia de acção clinica e farmacologicamente sólida, vários factores devem ser considerados, de acordo com Wohlrab et al. [4]. O princípio primordial é evitar danos ao doente, em que os riscos residem, por um lado, na ocorrência de efeitos indesejáveis dos medicamentos durante a mudança de terapia e, por outro lado, num aumento da actividade da doença. Uma vez que actualmente quase não existem dados empíricos sobre a mudança da terapia para dupilumab , as recomendações de acção de Wohlrab et al. são baseadas nos resultados do estudo. com base numa combinação de investigação bibliográfica, considerações farmacológicas e a sua experiência [4].

Diferenças no comportamento de eliminação farmacocinética

Os anticorpos monoclonais diferem farmacocinologicamente em termos de comportamento de eliminação do comportamento de pequenas moléculas, tais como ciclosporina, metotrexato, azatioprina e micofenolato derivados de mofetil/ácido micofenólico [6]. Enquanto que a inactivação de substâncias activas de pequenas moléculas ocorre através da eliminação renal ou hepática ou através da metabolização noutros tecidos, a eliminação de anticorpos monoclonais baseia-se na ligação ao epitopo-alvo (“tanque de antigénios”), através da proteólise após a absorção pelas células do sistema reticuloendotelial (por exemplo, macrófagos) ou através da endocitose não específica e subsequente decomposição lisossomal. Uma interacção química entre medicamentos de pequenas moléculas e anticorpos monoclonais é portanto improvável e, de um ponto de vista farmacocinético, uma co-aplicação dos dois grupos de substâncias é portanto acrítica [7].

Dupilumab atinge a sua concentração sérica mais elevada 7-10 dias após a aplicação subcutânea e uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 64%. A formação de anticorpos endógenos contra o dupilumabe com um efeito neutralizante (os chamados “anticorpos anti-fármacos”, ADA) só foi observada a uma extensão muito pequena e clinicamente irrelevante de cerca de 0,5-2% [8].

Possibilidade de utilização paralela a curto prazo com imunossupressores

É comum que o dupilumab seja iniciado em doentes que ainda estão em terapia com imunossupressores, particularmente ciclosporina. Para uma tal terapia mudar de ciclosporina para dupilumab, uma aplicação combinada durante 4-6 semanas poderia ser considerada, de acordo com Wohlrab et al. [4]. Até agora, não há provas de uma utilização combinada a longo prazo de um imunossupressor convencional com dupilumab. Uma vez que não são de esperar interacções medicamentosas directas com uma das já mencionadas “pequenas moléculas” com a utilização de Dupilumab, não haveria reservas do ponto de vista farmacológico contra uma terapia de seguimento imediata e adequada à indicação ou uma utilização combinada de Dupilumab com um dos imunossupressores convencionais (ciclosporina, glicocorticóides sistémicos, metotrexato, azatioprina ou derivados de ácido micofenólico).

Ciclosporina: Se a passagem para dupilumabe for considerada devido à falta de eficácia da ciclosporina numa dosagem de 5 mg/kg de massa corporal/dia durante 12-16 semanas ou devido a UAWs que não podem ser tolerados ou compensados com o tempo, o tratamento com dupilumabe deve ser iniciado imediatamente após a descontinuação da ciclosporina sem interrupção da terapia (Fig. 1) [4]. No entanto, se uma mudança de terapia para dupilumabe for considerada devido a ADRs temporariamente toleráveis ou mesmo compensadas ou no caso de utilização de ciclosporina durante 1-2 anos para evitar ADRs, a ciclosporina deve ser administrada na dose estabelecida durante 4-6 semanas de terapia de dupilumabe sobreposta para evitar uma recaída rápida de dermatite atópica. (Fig. 1) [4].

Metotrexato, azatioprina ou derivados do ácido micofenólico: Se estiver a ser considerada uma alteração na terapia para os agentes não rotulados metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil/ derivados do ácido micofenólico devido à falta de eficácia ou ocorrência de ADRs relevantes, a descontinuação deve ter lugar sem afunilamento. A terapia de Dupilumab pode ser iniciada imediatamente a seguir sem uma interrupção da terapia. Uma sobreposição temporal através da administração combinada ao longo de 4-6 semanas é farmacocinética, mas não parece fazer sentido devido ao efeito de meia-vida mais longa, uma vez que não é de esperar uma recaída rápida, de acordo com Wohlrab et al. [4].

Literatura:

Darsow U, et al: Eczema, Eczema Atópico e Dermatite Atópica, www.worldallergy.org/education-and-programs/education, último acesso 12.11.2020
AMWF: Directriz “Neurodermatites”,
Werfel T, et al: S2k-Leitlinie Neurodermitis [eczema atópico; dermatite atópica] Kurzversion, JDDG 2016, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ddg.140_12871, último acesso 12.11.2020
Wohlrab J, et al.: Recomendação de mudança de terapia de imunossupressores para dupilumab em doentes com dermatite atópica. Hautarzt 2020, https://doi.org/10.1007/s00105-020-04720-1, último acesso 12.11.2020
Vestergaard C, et al.: task force europeia sobre a posição da dermatite atópica: tratamento da dermatite atópica parental durante o pré-concepção, gravidez e período de lactação. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 1644-1659.
Wohlrab J: Características farmacocinéticas dos anticorpos terapêuticos. J Dtsch Dermatol Ges 2015; 13: 530-534.
Ohtsuki M, et al: Secukinumab melhora os sintomas da psoríase em doentes com resposta inadequada à ciclosporina A: um estudo prospectivo para avaliar a troca directa. J Dermatol 2017; 44: 1105-1111.
Relatório de Avaliação EMA Dupixent (EMA/512262/2017). www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/dupixent-epar-public-assessment-report_en.pdf, última chamada 12.11.2020
Blauvelt A, et al: gestão a longo prazo de dermatite atópica moderada a grave com dupilumabe e corticosteróides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): um ensaio de 1 ano, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
Thomson J, Wernham AGH, Williams HC: gestão a longo prazo da dermatite atópica moderada a grave com dupilumabe e corticosteróides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): uma avaliação crítica. Br J Dermatol 2018; 178: 897-902.
Wollenberg A, et al: Segurança laboratorial do dupilumab em dermatite atópica moderada a grave: resultados de três ensaios fase III (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol 2020; 182: 1120-1135.
D’Ippolito D, Pisano M: Dupilumab (Dupixent): antagonista dos receptores de interleucina-4 para a dermatite atópica. P T 2018; 43: 532-535.
Fórum Europeu de Dermatologia: EDF-Guidelines for Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis) Part I, www.isplad.org/wp-content/uploads/2018/03/linee_guida_eczema_atopico.pdf, último acesso 12.11.2020