Novas abordagens na investigação e na prática

Novos desenvolvimentos na classificação de dados assistida por computador, métodos de aprendizagem de máquinas, desenvolvimento de substâncias marcadoras específicas e a aplicação clínica de tecnologia de MR de alto campo nas forças de campo <3 Tesla estão a conduzir a desenvolvimentos cada vez mais rápidos em imagens de epilepsia – uma visão geral.

A avaliação por imagem dos doentes após uma primeira convulsão serve para

Evidência de uma causa tratável numa convulsão provocada no contexto de outra doença ou causa de convulsão subjacente,
a detecção de uma lesão estrutural epileptogénica para avaliação do prognóstico,
o planeamento da cirurgia de epilepsia para epilepsia farmacologicamente resistente.

O método de escolha é o exame de RM a uma força de campo de 3 Tesla com um protocolo dedicado à epilepsia. Em síndromes de epilepsia idiopáticas clinica e neurofisiologicamente claras (por exemplo, epilepsia de ausência), a imagem pode ser dispensada.

As técnicas de pós-processamento e reformatação podem apoiar a análise visual da imagem, especialmente para descobertas subtis (malformações epilépticas do desenvolvimento cortical). Os métodos de imagem funcionais (PET, fMRI, medições de perfusão cerebral com SPECT ou ASL) têm um valor aditivo à análise de convulsões clínicas e neurofisiologia para diagnóstico de localização e planeamento pré-operatório sob o princípio da “evidência convergente” (Fig. 1).

A detecção de uma lesão epiléptica estrutural tem um significado diferente em diferentes fases do trabalho de diagnóstico da epilepsia (Resumo1). Uma “lesão estrutural epiléptica” é definida como uma alteração macroscopicamente detectável no cérebro por meio de TC ou RM que tem um efeito epiléptico “per se” (tal como uma malformação do desenvolvimento cortical) ou pode ter um efeito epiléptico secundário ao causar hiperexcitabilidade da área cerebral circundante (tal como um cavernoma hemorrágico). Especialmente após a ocorrência de uma primeira crise epiléptica, as alterações no cérebro que podem ser a causa de uma crise epiléptica sintomática (como um meningioma ou trombose da veia sinusal) devem, portanto, ser distinguidas das alterações que podem ser a causa de um início de epilepsia (como uma cicatriz gliana permanente após um AVC, uma lesão cerebral traumática ou uma infecção anterior do cérebro). O diagnóstico de localização por imagem após uma primeira convulsão segue portanto o princípio “o risco não equaciona a causa”, ou seja, nem todas as alterações estruturais do cérebro são necessariamente epileptogénicas (por exemplo, malformações venosas, quistos aracnóides). Pelo contrário, em pacientes que desenvolvem epilepsia após uma crise epilética, dependendo da síndrome de epilepsia subjacente, também são registadas alterações estruturais na análise visual em cerca de 11-28% dos casos – na epilepsia focal a percentagem é significativamente mais elevada em mais de 50% [1,2]. Na epilepsia onde as convulsões não podem ser suprimidas apesar do tratamento medicamentoso (cerca de um terço dos casos), deve ser verificado se existe uma lesão estrutural epileptogénica que requer cirurgia de epilepsia.

Imagem de MR

As técnicas de diagnóstico por imagem para a detecção de lesões epileptogénicas estruturais e para o diagnóstico de localização funcional ganharam constantemente importância nas últimas décadas, particularmente no diagnóstico pré-cirúrgico da epilepsia [3]. Os avanços tecnológicos na aquisição de imagens, o fornecimento generalizado de tomógrafos de ressonância magnética de campo médio (3 Tesla) e, mais recentemente, a aprovação clínica de tomógrafos de ressonância magnética de campo ultra-alto (7 Tesla) levaram a um aumento cada vez maior do conteúdo de informação dos conjuntos de dados de imagens. O desenvolvimento de novo hardware de MR (bobinas multicanais e de cabeça de superfície), novas sequências de MRI (separador 1), como a imagem ponderada pela susceptibilidade (SWI), e novas tecnologias experimentais de MR (EEG-fMRI simultâneo) também contribuem para isto [4,5]. Estas novas tecnologias, em combinação com protocolos de epilepsia optimizados seguindo as recomendações da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) [6–8], permitem uma melhor detecção de lesões estruturais epileptogénicas em epilepsia refractária em até 80% dos casos [9,10]. SWI, uma técnica de sequência de eco de gradiente 3D de alta resolução, compensada pelo fluxo, permite a visualização de micro hemorragias, cavernomas e calcificações do córtex. As técnicas de imagiologia por difusão e perfusão assistida (imagens de perfusão assistida por KM e medições não-contraste do fluxo sanguíneo cerebral utilizando a chamada “rotulagem de spin arterial”) podem complementar o diagnóstico funcional de estados de consciência pouco claros (coma pouco claro, epilepsia de estado não-convulsivo, encefalite) [11].

Paralelamente aos desenvolvimentos da sequência acima mencionados, os aspectos metodológicos no pós-processamento de imagem digital desempenham um papel importante. Através de novos métodos de análise, mesmo alterações estruturais subtis que são difíceis de reconhecer no contexto da displasia cortical focal (DCB) podem ser tornadas reconhecíveis para o examinador pelo perito experiente. Os métodos de medição morfométrica também permitem a determinação volumétrica de atrofias regionais em comparação com valores normais corrigidos por idade e sexo, como pode ser importante, por exemplo, no diagnóstico de lateralização da epilepsia mesiotemporal. Em particular, os métodos morfométricos pós-processamento para a detecção semi-automática de DCBs devem ser enfatizados; podem detectar desvios na giração no relevo cortical, alterações na espessura cortical e na intensidade do seu sinal, ou uma demarcação difusa entre matéria cinzenta e branca do cérebro nas sequências T1 e FLAIR com base numa análise automática da distribuição do sinal e da sua distribuição espacial. O valor acrescentado diagnóstico deste método em combinação com a análise de imagem visual foi confirmado em vários estudos e diferentes populações [12,13]. A identificação de lesões potencialmente epileptogénicas em estudos foi superior a 90% numa população de doentes seleccionada. Em epilepsia mesial refratária do lobo temporal, o sinal hipocampal e as alterações de volume também podem ser detectadas em cerca de 90% dos casos [14]. Muitas vezes as alterações estendem-se também a áreas cerebrais vizinhas (córtex entorhinal e amígdala) onde a avaliação visual pode ser difícil. Numa análise retrospectiva de dados realizada em 24 centros de epilepsia em todo o mundo, foram registadas diferenças morfométricas na espessura cortical e diferenças subcorticais de volume em diferentes tipos de epilepsia. Para além das alterações esperadas nas estruturas mesiotemporais, foram também encontrados desvios nas áreas sensoriais-motoras do cérebro, bem como alterações mais extensas nas epilepsia do lobo temporal esquerdo e direito (TLE), que indicam claras diferenças laterais na arquitectura de rede alterada nesta doença [15]. A análise morfométrica das alterações de volume regionais e dos seus padrões (áreas atróficas e hipertróficas do córtex) também pode apoiar a atribuição a síndromes epilépticas específicas (TLE) e a delimitação da zona epiléptica (FCD) [16–18] (Fig. 1).

Neuroimagem avançada

A ressonância magnética funcional (fMRI) é uma técnica de imagem que pode representar activações em áreas cerebrais eloquentes (sob a forma de reacções de resposta hemodinâmica cerebral a paradigmas específicos de linguagem, memória e motores). No diagnóstico pré-cirúrgico da epilepsia, o método é utilizado para lateralizar as funções de fala e memória de forma não invasiva e para avaliar o risco de défices pós-operatórios [19]. A imagem tensorial de difusão (DTI) quantifica o movimento difusivo das moléculas de água no tecido cerebral e fornece uma imagem equivalente morfológica para o curso e integridade das ligações proeminentes das fibras nervosas (tais como o tracto piramidal ou as vias longitudinais que ligam os lobos temporal, frontal, parietal e occipital). É utilizada em cirurgia de epilepsia orientada para lesões (por exemplo, ressecção de cavernomas ou de tumores cerebrais) ou cirurgia orientada para epilepsia (por exemplo, amígdalohipocampectomia) para orientação antes da cirurgia, a fim de preservar de forma óptima a integridade funcional do cérebro. Ambos os métodos são utilizados para ajudar na tomada de decisões para a aplicação de outros procedimentos de controlo intra-operatórios. As abordagens mais recentes e alternativas utilizam flutuações endógenas de baixa frequência do sinal de fMRI entre áreas cerebrais acopladas no estado de repouso (“fMRI em repouso”) para poder realizar diagnósticos de localização funcional das funções cognitivas mesmo em pacientes que estão limitados na sua cooperação ou em crianças. Entretanto, os métodos de análise e interpretação de imagens, que são operados com métodos de inteligência artificial, são também utilizados para o reconhecimento de padrões [20].

Os procedimentos de fMRI logística e tecnicamente mais complexos, tais como o registo simultâneo do sinal EEG e BOLD (EEG-fMRI), podem melhorar a identificação da zona epileptogénica para o planeamento de pistas invasivas ou cirurgia de epilepsia, especialmente em combinação com a localização da fonte de EEG ( Imagens de Fonte Eléctrica) (Fig. 2) [21]. Além da medição indirecta da actividade neuronal por RM, os primeiros ensaios clínicos estão agora também em curso para retratar directamente as interacções entre os campos eléctricos no cérebro e as influências resultantes sobre o campo magnético na RM. A chamada “imagem de corrente neuronal” em combinação com métodos de localização de fonte EEG também poderia demonstrar uma detecção optimizada da zona epileptogénica e identificar pacientes com liberdade de convulsões sustentadas após cirurgia numa pequena série de casos [22]. O método baseia-se na medição directa dos efeitos de campo associados à presença e propagação de impulsos electromagnéticos no cérebro, os quais, devido à sua baixa intensidade, anteriormente só podiam ser medidos usando EEG ou MEG (Fig. 2).

Embora os métodos acima mencionados sejam utilizados principalmente no diagnóstico pré-cirúrgico de epilepsia, os métodos para detectar alterações regionais no fluxo sanguíneo cerebral são utilizados na imagiologia de emergência. As medições dinâmicas da perfusão cerebral com contraste podem ser usadas para medir alterações patológicas no fluxo sanguíneo indicativas de actividade de convulsões subclínicas persistentes (estado não evulsivo de epilepsia) ou disfunção postictal [23]. Os padrões de tais alterações de perfusão também podem facilitar a diferenciação clínica do AVC ou enxaqueca com aura [24]. É de notar que tais exames só podem captar um instantâneo do estado funcional envelhecido (“imagem instantânea”). Dependendo do respectivo estado de actividade do cérebro, podem portanto ser obtidos falsos resultados negativos [25]. Em contraste com os métodos de perfusão assistida por meio de contraste, “Arterial Spin Labelling” (ASL) mede directamente a magnetização dos prótons no sangue que flui para o cérebro sem meio de contraste. Este método também tem sido utilizado com sucesso para a localização da zona epiléptica e correlacionado em >80% dos casos com zonas hipometabólicas do cérebro em doentes com epilepsia refractária MR-negativa [26].

Procedimentos de diagnóstico em medicina nuclear

Para além dos procedimentos tomográficos de RM já descritos, estão disponíveis procedimentos complementares em medicina nuclear para o esclarecimento desses pacientes, especialmente se não for possível detectar lesões estruturais na RM. Por outro lado, podem estar presentes lesões estruturais múltiplas, sendo apenas uma ou duas epileptogénicas; esta é outra indicação para procedimentos de medicina nuclear. Além disso, há uma indicação se existem conclusões discordantes ou inconclusivas do EEG. Aqui, as técnicas PET e SPECT podem facilitar a colocação ideal de eléctrodos subdurais [27].

As imagens devem ser sempre correlacionadas com dados clínicos e EEG relevantes, especialmente a semiologia das apreensões. O tempo exacto da injecção do traçador em relação à anomalia de comportamento observada ou anormalidades nos resultados do EEG deve ser conhecido aqui, uma vez que os resultados cintilográficos da extensão do foco da convulsão podem aumentar, dependendo do tempo da injecção. Os estudos Ictal e interictal devem ser comparados para permitir um exame óptimo do paciente. Os estudos do Ictal são mais adequados para a localização de focos de apreensão [28].

Existem dois traçadores aprovados para a tomografia computorizada por emissão de fotões simples (SPECT) de perfusão cerebral: 99mTc-ethylcysteinate dimer (ECD) e 99mTc-hexametil-propilenoamina oxime (HMPAO). Ambos os traçadores baseiam-se no princípio da microsfera química: Durante a passagem capilar, uma grande parte do traçador lipofílico é absorvida através da barreira hemato-encefálica para o tecido cerebral, onde é rapidamente metabolizado em produtos hidrofílicos que depois permanecem no local no tecido durante horas. Os traçadores são absorvidos pelo cérebro e fixados localmente dentro de 1-2 min após injecção i.v. aproximadamente proporcional à perfusão local. A imagem “congelada” da perfusão cerebral pode então ser registada com um sistema SPECT. A cinética especial permite assim também a medição da perfusão cerebral durante uma crise epiléptica (ictal SPECT). Para este efeito, o rastreador é administrado durante a apreensão e o scan SPECT é efectuado mais tarde após a apreensão. Esta possibilidade representa uma vantagem considerável sobre o PET de 15O-água. Em geral, a medição quantitativa da perfusão do cérebro com 15O-água é considerada a norma de ouro [29], enquanto os exames ictal com PET de 15O-água não são possíveis por razões logísticas. O FDG-PET também não é normalmente utilizado para exames ictal devido a desafios logísticos. Contudo, no contexto do estatuto de epilepticus ou de uma convulsão epiléptica coincidente, podem ocorrer aumentos da absorção durante a fase de acumulação após a injecção de FDG. No entanto, em regra, o exame ictal é o domínio dos procedimentos SPECT.

As imagens são principalmente avaliadas visualmente, mas o significado pode ser aumentado por quantificação/semiquantificação. Há várias possibilidades de avaliação quantitativa ou comparação com colectivos normais (por exemplo, SPM, 3D-SSP). Ao compensar conjuntos de dados de várias aquisições (MR, SPECT), a importância das análises baseadas em voxel pode ser significativamente aumentada (por exemplo, subtracção para exames ictal/interictal [SISCOM]) [30]. Quando comparado com um colectivo normal, deve ser assegurado que este é comparável no que diz respeito aos parâmetros radiofarmacêuticos, de idade e de aquisição e reconstrução. O quadro 2 resume os procedimentos padrão da medicina nuclear, juntamente com o respectivo padrão de absorção.

Para além dos procedimentos de rotina clínica estabelecidos, estão também disponíveis procedimentos experimentais em medicina nuclear ou estão em desenvolvimento (Tab. 3). Estes são normalmente traçadores PET específicos que, dependendo do alvo, levam ou a um aumento ou a uma diminuição da absorção do foco epiléptico. 11C-α-methyl-L-tryptophan parece ser promissor a este respeito, uma vez que este traçador conduz a um aumento do córtex epiléptico interictal e facilita a avaliação visual [31].

Resumo

Os avanços tecnológicos na imagem diagnóstica moderna permitem agora a detecção fiável de lesões epilépticas estruturais na maioria dos pacientes com epilepsia refratária. Crucial para isto é a utilização de protocolos de epilepsia adequados e normalizados na ressonância magnética, que permitem o pós-processamento de imagem necessário, se necessário. Para diagnósticos pré-cirúrgicos de localização, estão disponíveis diferentes exames funcionais baseados em MR e medicina nuclear, que têm um valor diferente dependendo da síndrome de epilepsia subjacente (Tab. 3). Novos desenvolvimentos na classificação de dados assistidos por computador, métodos de aprendizagem de máquinas, desenvolvimento de substâncias específicas de marcadores e aplicação clínica de tecnologia de MR de alto campo nas forças de campo >3 Tesla estão a conduzir a desenvolvimentos cada vez mais rápidos na imagem da epilepsia. O objectivo final continua a ser a contribuição para alcançar a liberdade de convulsões no maior número possível de pacientes, a melhor previsão possível do sucesso da cirurgia e/ou farmacoterapia e o ganho de conhecimento sobre a “doença em rede” da epilepsia, orientada anatomicamente e fisiopatologicamente.

Mensagens Take-Home

Os diagnósticos por imagem permitem agora a detecção fiável de lesões epilépticas estruturais na maioria dos pacientes com epilepsia refractária.
A utilização de protocolos adequados e normalizados de epilepsia na RM, que permitem o pós-processamento de imagem necessário, se necessário, é crucial.
Para diagnósticos pré-cirúrgicos de localização, estão disponíveis diferentes exames funcionais baseados em MR e medicina nuclear, que têm valor específico para as diferentes síndromes de epilepsia.
Classificação de dados assistida por computador, métodos de aprendizagem de máquinas, desenvolvimento de substâncias marcadoras específicas e aplicação clínica de tecnologia de MR de alto campo >3 Tesla estão a permitir novos avanços importantes na imagem da epilepsia.
Os principais objectivos continuam a ser a contribuição para alcançar a liberdade de convulsões, a melhor previsão possível do sucesso da cirurgia e/ou farmacoterapia e o ganho de conhecimento sobre a “doença em rede” da epilepsia, orientada anatomicamente e fisiopatologicamente.

Literatura:

Hakami T, et al: Patologia identificada por ressonância magnética em adultos com convulsões de recém-nascidos. Neurologia 2013; 81(10): 920-927.
Dayan PS, et al: Prevalência e Factores de Risco de Anormalidades Intracranianas em Apreensões Não Provocadas. Pediatria 2015; 136(2): e351-e360.
Ruber T, David B, Elger CE: MRI em epilepsia: padrão clínico e evolução. Curr Opinião Neurol 2018; 31(2): 223-31.
Springer E, et al: Comparação de Imagem Cerebral de Rotina a 3 T e 7 T. Invest Radiol 2016; 51(8): 469-482.
Mouthaan BE, et al: Utilização actual de procedimentos de localização de imagens e fontes electromagnéticas em centros de cirurgia de epilepsia em toda a Europa. Epilepsia 2016; 57(5): 770-446.
Wellmer J, et al: Proposta de um protocolo de ressonância magnética para a detecção de lesões epilépticas em fases iniciais de ambulatório. Epilepsia 2013; 54(11): 1977-1987.
Comissão de Neuroimagem da Liga Internacional contra a Epilepsia: Recomendações para a neuroimagem de pacientes com epilepsia. Epilepsia 1997; 38(11): 1255-1256.
Cendes F: Neuroimagem na investigação de doentes com epilepsia. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19(3 Epilepsia): 623-642.
Craven IJ, Griffiths PD, Bhattacharyya D, Grunewald RA, Hodgson T, Connolly DJ, et al: 3.0 T MRI de 2000 pacientes consecutivos com epilepsia relacionada com a localização. Br J Radiol 2012; 85(1017): 1236-1242.
Liu RS, et al: Danos neocorticais progressivos na epilepsia. Ann Neurol 2003; 53(3): 312-324.
Verma RK, et al: Padrões Focais e Generalizados de Veias Corticais Cerebrais Devido ao Estado Não-Convulsivo Epilepticus ou Episódio de Ataque Prolongado após Epilepticus de Estado Convulsivo – Um Estudo de Ressonância Magnética Utilizando Imagens Ponderadas de Susceptibilidade. PLoS One 2016; 11(8): e0160495.
Wagner J, et al: A análise morfométrica por ressonância magnética melhora a detecção de displasia cortical focal tipo II. Cérebro 2011; 134(Pt 10): 2844-2854.
Bonilha L, et al: A morfometria à base de Voxel revela concentração excessiva de matéria cinzenta em doentes com displasia cortical focal. Epilepsia 2006; 47(5): 908-915.
Bien CG, et al: Trends in presurgical evaluation and surgical treatment of epilepsy at one centre from 1988-2009. Journal of neurology, neurosururgery, and psychiatry 2013; 84(1): 54-61.
Whelan CD, et al: Anormalidades estruturais do cérebro nas epilepsia comum avaliadas num estudo ENIGMA mundial. Brain 2018; 141(2): 391-408.
Rummel C, et al: Análise de imagem estrutural personalizada em pacientes com epilepsia do lóbulo temporal. Rep. Sci 2017; 7(1): 10883.
Chen X, et al: Quantitative volume-based morphometry in focal cortical dysplasia: Um estudo piloto para a localização de lesões a nível individual. Eur J Radiol 2018; 105: 240-245.
Jin B, et al: Detecção automatizada de displasia cortical focal tipo II com pós-processamento de imagem por ressonância magnética de superfície e aprendizagem mecânica. Epilepsia 2018; 59(5): 982-992.
Szaflarski JP, et al: Practice guideline summary: Use of fMRI in the presurgical evaluation of patients with epilepsy: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurologia 2017; 88(4): 395-402.
Leuthardt EC, et al: Integração da ressonância magnética funcional do estado de repouso na prática clínica – Uma grande experiência de uma única instituição. PLoS One 2018; 13(6): e0198349.
Centeno M, et al: A combinação de imagens de ressonância magnética de electroencefalografia-funcional e de fontes eléctricas melhora a localização da epilepsia focal pediátrica. Ann Neurol 2017; 82(2): 278-287.
Kiefer C, et al: Focal Epilepsy: MR Imaging of Nonhemodynamic Field Effects by Using a Phase-cycled Stimulus-induced Rotary Saturation Approach with Spin-Lock Preparation. Radiologia 2016; 280(1): 237-243.
Hauf M, Wiest R et al: Hiperperfusão cortical regional em estado não convulsivo epilepticus medida por TC dinâmica de perfusão cerebral. AJNR Am J Neuroradiol 2009; 30(4): 693-698.
Garcia-Esperon C, et al: Utilização de perfusão de tomografia computorizada para AVC agudo na prática clínica de rotina: cenários complexos, mímicas, e artefactos. Int J Stroke 2018; 13(5): 469-472.
Wiest R, et al: Detecção de alterações regionais da perfusão sanguínea em convulsões epilépticas com TC dinâmica de perfusão cerebral – um estudo piloto. Investigação sobre epilepsia 2006; 72(2-3): 102-110.
Boscolo Galazzo I, et al: Metabolismo cerebral e perfusão em indivíduos MR-negativos com epilepsia focal refractária avaliada por aquisição simultânea de (18)F-FDG PET e rotulagem de spin arterial. Neuroimage Clin 2016; 11: 648-657.
Kumar A, Chugani HT: O Papel das Imagens de Radionuclídeos na Epilepsia, Parte 1: Epilepsia Esporádica Temporal e do Lóbulo Extratemporal. Journal of nuclear medicine technology 2017; 45(1): 14-21.
Lee JJ, et al: Desempenho diagnóstico de 18F-FDG PET e ictal 99mTc-HMPAO SPET em epilepsia pediátrica do lóbulo temporal: análise quantitativa por mapeamento estatístico paramétrico, mapa anatómico estatístico probabilístico, e SPET ictal de subtracção. Apreensão 2005; 14(3): 213-220.
Wintermark M, et al: Panorâmica comparativa das técnicas de imagem de perfusão cerebral. Stroke 2005; 36(9): e83-e99.
Lee JD, et al: Avaliação de SPET ictal brain usando mapeamento estatístico paramétrico em epilepsia de lóbulo temporal. Revista Europeia de Medicina Nuclear 2000; 27(11): 1658-1665.
Kumar A, et al: Detecção objectiva de focos epilépticos por 18F-FDG PET em crianças submetidas a cirurgia de epilepsia. Journal of nuclear medicine: publicação oficial, Society of Nuclear Medicine 2010; 51(12): 1901-1907.