Semaglutido e liraglutido na diabetes tipo 2: eficaz e seguro com e sem SGLT-2-i

Com base em provas empíricas, as sociedades profissionais recomendam uma combinação precoce de metformina com um inibidor SGLT-2 ou um agonista receptor de GLP-1 em diabéticos de tipo 2. Cada vez mais, uma aplicação combinada das duas últimas classes de substâncias activas está também a ser utilizada. Numa análise post hoc recentemente apresentada do ensaio SUSTAIN-10, foram fornecidas novas provas de eficácia e segurança para esta estratégia de tratamento.

De acordo com as recomendações das directrizes internacionais, a terapia óptima para a diabetes tipo 2 deve ser orientada para os factores de risco cardiovascular e renal [1,2]. Tanto os inibidores SGLT-2 (SGLT-2-i) como os agonistas receptores da GLP-1 (GLP-1-RA) mostram benefícios metabólicos e cardiorrenais consideráveis, embora estes surjam através de diferentes mecanismos de acção [3]. As actuais directrizes de tratamento da Sociedade Suíça de Endocrinologia e Diabetologia (SGED) recomendam a utilização de uma destas classes de medicamentos em combinação com metformina numa fase precoce e a sua combinação com a outra classe se não for possível obter uma redução do valor de HbA1c para o nível desejado [4]. Isto é congruente com o consenso ADA/EASD e as novas directrizes ESC sobre a redução do risco cardiovascular em pacientes diabéticos, especialmente porque a maioria dos diabéticos de tipo 2 estão na categoria de alto risco [5–7].

No que respeita ao uso combinado de GLP-1-RA e SGLT-2-i na prática clínica, os dados sobre a segurança e eficácia destas duas classes de medicamentos fornecem orientações valiosas para a tomada de decisões terapêuticas. No estudo SUSTAIN-9, os adultos com diabetes tipo 2 que tinham um HbA1c de 7,0-10,0% apesar de pelo menos 90 dias de terapia com um inibidor SGLT-2 foram aleatorizados a 1,0 mg ou placebo como um suplemento* [8]. 216 dos pacientes (71,5%) foram adicionalmente tratados com metformina e 39 (12,9%) receberam sulfonilureias. Com 30 semanas após a linha de base, os pacientes tratados com semaglutido como suplemento mostraram reduções significativamente maiores nos níveis de HbA1c em comparação com o grupo placebo (diferença de tratamento estimada -1,42% [95% KI –1,61 bis –1,24]** **. O mesmo padrão foi encontrado para o peso corporal (-3,81 kg [-4,70 a -2,93]) (p<0,0001 em cada caso).

* de acordo com um esquema de aumento de dose de 0,25 mg de semaglutide ou placebo durante 4 semanas e 0,50 mg de semaglutide ou placebo durante 4 semanas.
** -15.55 mmol/mol [-17.54 a -13.56]

Novos dados sobre a utilização combinada de GLP-1-RA e SGLT-2-i

O estudo SUSTAIN-10 investigou a eficácia e segurança do semaglutido (s.c.) e liraglutido (s.c.) da GLP-1 RAs em doentes com diabetes tipo 2 [9]. Matthew Capehorn, MD, Rotherham (UK), apresentou na Reunião Anual da EASD deste ano os resultados de uma análise post-hoc que avalia os resultados clínicos, dependendo se a GLP-1-RA foi utilizada como monoterapia ou combinada com um inibidor SGLT-2 [10,11]. Os resultados desta análise post-hoc indicam que a combinação de GLP-1-RA e SGLT-2-i está associada a mais reduções nos níveis de HbA1c, peso corporal e tensão arterial sistólica, sem o aparecimento de sinais de segurança adicionais.

Foram avaliados os efeitos do tratamento do semaglutido administrado por via subcutânea 1,0 mg (1×/semana) ou liraglutido 1,2 mg (1×/d) sobre HbA1c e peso corporal em doentes sem inibidor SGLT-2 (n=435) vs. com inibidor SGLT-2 (n=142) na linha de base. A proporção dos que receberam metformina na linha de base foi semelhante em ambas as armas de tratamento (97,2% e 94,0% com SGLT-2-i e 93,2% e 91,3% sem SGLT-2-i, respectivamente). O mesmo se aplica às sulfonilureias, as proporções correspondentes foram de 50,7% e 51,4% sem SGLT-2i e 35,6% e 31,9% com SGLT-2-i, respectivamente.

Independentemente da utilização do SGLT-2-i na linha de base, na semana 30, semaglutídea 1.0 mg e liraglutido 1.2 mg leva a uma redução do HbA_{valores 1c}(sem SGLT-2-i: 1,8% pontos e 1,1% pontos, respectivamente; com SGLT-2i: 1,6% pontos e 0,7% pontos, respectivamente) (Fig. 1). Houve também uma melhoria em ambos os grupos em termos de peso corporal (redução de peso sem SGLT-2-i: 5,9 e 2,2 kg respectivamente com SGLT-2-i 5.3 kg e 1,1 kg) e tensão arterial sistólica (sem inibidor SGLT-2: 5,2 e 3,6 mmHg, com SGLT-2-i 2,4 mmHg e 3,2 mmHg).

Não foram registados sinais de segurança inesperados em doentes que receberam tanto GLP-1-RA como SGLT-2-i. (Tab. 1). A taxa de interrupção precoce do tratamento devido a efeitos secundários provou ser relativamente baixa, tanto nos tratados com semaglutido 1,0 mg, bem como aqueles com liraglutídeo 1.2 mg subgrupos tratados independentemente da utilização ou não de um inibidor SGLT-2 (sem SGLT-2i: 13,4% e 6,4%, respectivamente; com SGLT-2-i 5,5% e 7,2%, respectivamente).

Congresso: Reunião Anual da EASD 2021

Literatura:

American Diabetes Association : Abordagens farmacológicas ao tratamento glicémico: Padrões de cuidados médicos na Diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44(Suppl 1): S111-S124. doi: 10.2337/dc21-S009.
Recomendações práticas da Sociedade Alemã de Diabetes: Terapia da diabetes tipo 2. Versão actualizada, Outubro de 2020, Diabetologia e Metabolismo 15 (Sup. 1)
Koufakis T, et al.: Opções de tratamento após a metformina em populações de prevenção primária com diabetes tipo 2: qual é o caminho certo a seguir? Revisão especializada em Farmacologia Clínica 2021; 14(10), https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1942843
Lehmann R, et al. Recomendações suíças da Sociedade de Endocrinologia e Diabetes (SGED/SSED) para o Tratamento da Diabetes de Tipo 2, www.sgedssed.ch (acessado pela última vez em 02.11.2021)
Davies MJ, et al: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): 2669-2701.
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Zinman B, et al: Semaglutide uma vez por semana como suplemento à terapia com inibidores SGLT-2 na diabetes tipo 2 (SUSTAIN 9): um ensaio aleatório, controlado por placebo. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(5): 356-367.
Capehorn MS, et al: Eficácia e segurança do semaglutido 1,0 mg vs liraglutido 1,2mg uma vez por dia como suplemento a 1-3 medicamentos antidiabéticos orais em indivíduos com diabetes tipo 2 (SUSTAIN 10). Diabetes Metab 2020; 46(2): 100-109.
Capehorn M: Eficácia e segurança das GLP-1RAs com ou sem baseline SGLT-2i: análise post hoc do ensaio SUSTAIN 10, 57ª Reunião Anual da EASD da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes. Diabetologia 2021; 64: 1-380.
Capehorn M: Eficácia e segurança da GLP-1Ras com ou sem linha de base SGLT-2i: análise post hoc do ensaio SUSTAIN 10. OP 04 agonismo do receptor GLP-1: dose mais elevada, terapia combinada, ou ambas? Reunião Anual da EASD, 28.09.2021.