A pesar de los grandes avances en el tratamiento de la artritis reumatoide, muchos pacientes no responden satisfactoria (o adecuadamente) a los tratamientos disponibles [1]. Los datos de los ensayos clínicos de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad dirigido muestran que, con opciones terapéuticas eficaces adicionales, cada vez más pacientes con AR pueden alcanzar también el objetivo de la remisión a largo plazo [2, 3].
La artritis reumatoide (AR) es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más comunes: sólo en Suiza hay unas 85.000 personas afectadas [1, 4]. La AR se caracteriza por una inflamación progresiva de las articulaciones afectadas, que puede provocar la pérdida de cartílago, una erosión ósea irreversible y discapacidad [1]. Además, en aproximadamente la mitad de los pacientes se producen manifestaciones extraarticulares, lo que contribuye al aumento de la mortalidad en la AR [1, 5].
Tratamiento oportuno y específico de la AR [1].
Un tratamiento oportuno y específico es esencial para contrarrestar las considerables consecuencias de la enfermedad y permitir que los pacientes alcancen la remisión o, al menos, una baja actividad de la enfermedad [1]. Si el objetivo terapéutico no se alcanza con el uso de un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético convencional (csDMARDs), como el metotrexato (MTX), y si existen factores de mal pronóstico, el tratamiento debe ampliarse para incluir un fármaco del grupo de los DMARDs biológicos o dirigidos, según las Recomendaciones EULAR 2020 [6]. Entre estos últimos se incluyen también los inhibidores de la Janus quinasa (JAK), que interfieren específicamente en la cascada de señalización proinflamatoria JAK del transductor de señales de activación (STAT) y suprimen así los procesos inflamatorios típicos de la AR [1].
El inhibidor de JAK upadacitinib como opción terapéutica eficaz a largo plazo [7].
El inhibidor selectivo reversible de JAK upadacitinib (RINVOQ®) fue aprobado en enero de 2020 para el tratamiento de adultos con AR activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada o no hayan tolerado el tratamiento con uno o más csDMARD [7, 8]. El upadacitinib puede tomarse como monoterapia o en combinación con MTX, así como con otros csDMARD, una vez al día en forma de comprimido (15 mg), con o sin alimentos [7]. Los costes del tratamiento están cubiertos por las compañías de seguros sanitarios [9]. El factor decisivo para la aprobación del upadacitinib fueron los resultados del programa de estudios RA-SELECT con un total de más de 4.380 pacientes adultos con AR activa en cinco estudios pivotales [7]. El upadacitinib demostró ser una opción terapéutica eficaz tanto en combinación con MTX como en monoterapia [2, 3].
Upadacitinib + MTX frente a adalimumab + MTX: mayores tasas de remisión incluso después de 156 semanas [2].
El ensayo aleatorizado de fase III SELECT-COMPARE, controlado con placebo, comparó la eficacia y la seguridad del upadacitinib y del inhibidor del TNF-alfa adalimumab, ambos en combinación con MTX. Para ello, 1.629 pacientes que habían respondido de forma inadecuada al MTX recibieron 15 mg de upadacitinib (una vez al día), 40 mg de adalimumab (quincenalmente) o placebo, todos ellos + MTX [10]. Si los pacientes no respondían adecuadamente al tratamiento asignado, se les cambiaba de placebo a upadacitinib, de upadacitinib a adalimumab o de adalimumab a upadacitinib al cabo de 14 a 26 semanas; todos los pacientes restantes en placebo recibieron upadacitinib [11] a partir de la semana 26. A la primera fase doble ciego de 48 semanas le siguió una extensión abierta con 1.403 pacientes [2]. Ya después de 12 y después de 48 semanas, un número significativamente mayor de pacientes alcanzó la remisión (puntuación de la actividad de la enfermedad para la proteína C reactiva de 28 articulaciones, DAS28-CRP < 2,6) o una baja actividad de la enfermedad (DAS28-CRP ≤ 3,2) con upadacitinib + MTX que con adalimumab + MTX [10, 11]. Esta mejor eficacia de upadacitinib + MTX en comparación con adalimumab + MTX se mantuvo durante todo el período de observación de la extensión abierta(Figura 1): Tras 156 semanas, el 32% de los pacientes con upadacitinib + MTX estaban en remisión, frente al 22% del grupo de adalimumab + MTX (p < 0,001). Se observó una baja actividad de la enfermedad en el 37% que tomaba upadacitinib + MTX y en el 26% que tomaba adalimumab + MTX (p < 0,001). También con respecto a los parámetros relacionados con el paciente dolor y funcionamiento físico (Cuestionario de Evaluación de la Salud-Índice de Discapacidad, HAQ-DI), se observaron mejoras significativamente mayores en el brazo de upadacitinib + MTX tras 156 semanas que en el grupo de comparación (p < 0,001 para el dolor y p < 0,01 para el HAQ-DI) [2].
El reto de la polifarmacia [12]La polifarmacia, definida como el uso simultáneo de cinco o más medicamentos, es -incluso entre las personas de mediana edad- un fenómeno creciente asociado a la multimorbilidad. Por ello, se asocia a consecuencias negativas como caídas, hospitalización e incluso la muerte. Así pues, debe evitarse el uso inflacionista de medicamentos no esenciales. Sin embargo, averiguar qué medicamentos adicionales beneficiarán más que perjudicarán a los pacientes es un reto importante [12]. |
El upadacitinib también es eficaz como monoterapia [3].
La cuestión de si pueden lograrse mejores resultados con upadacitinib que con MTX solo, incluso sin el uso adicional de csDMARDs, fue el centro del ensayo aleatorizado doble ciego de fase III SELECT-MONOTHERAPY. Para ello, se investigó la eficacia y la seguridad del upadacitinib como monoterapia tras un cambio del MTX en comparación con el tratamiento continuado con MTX en 648 pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial con MTX. Después de 14 semanas, un número significativamente mayor de pacientes alcanzó el criterio de valoración primario, una respuesta del 20% según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), en monoterapia con upadacitinib que con MTX (68% frente a 41%, p ≤ 0,0001). Además, una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de upadacitinib estaban en remisión o mostraban una baja actividad de la enfermedad que con MTX (DAS28-CRP < 2,6: 28% frente a 8%; DAS28-CRP ≤ 3,2: 45% frente a 19%; ambos p ≤ 0,0001) [3].
Perfil de seguridad a largo plazo del upadacitinib [13]
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha iniciado actualmente una evaluación de la seguridad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas para todos los JAKi aprobados [14]. El perfil de seguridad del upadacitinib en la AR de larga duración en comparación con el MTX y el adalimumab se evaluó en un análisis integrado de los cinco estudios pivotales de fase III del programa de ensayos SELECT. Se incluyeron 2.630 pacientes con al menos una dosis de 15 mg de upadacitinib; más de la mitad de los pacientes tomaron upadacitinib durante al menos 48 semanas. En total, esto corresponde a un análisis de 4.020,1 pacientes-año. Los efectos secundarios que condujeron a la interrupción del tratamiento se produjeron con una frecuencia comparable entre el upadacitinib, el MTX y el adalimumab (upadacitinib 8,4; MTX 9,5; adalimumab 11,1 por 100 pacientes-año). La incidencia de infecciones graves fue similar en los grupos de upadacitinib y adalimumab, pero superior a la del grupo de MTX. Las infecciones oportunistas, el tromboembolismo venoso, las complicaciones cardiacas graves (MACE) y los tumores malignos se produjeron con una frecuencia comparable en los tres grupos. El herpes zóster fue más frecuente con upadacitinib que con adalimumab y MTX (upadacitinib: 3,7; MTX: 1,4; adalimumab: 1,3 por 100 pacientes-año), pero no fue grave en el 96% de los casos. En general, no se observaron nuevas señales de seguridad con el upadacitinib en el análisis integrado a largo plazo [13].
Conclusión
El upadacitinib (RINVOQ®) ofrece una opción de tratamiento eficaz con un perfil beneficio-riesgo favorable en la AR activa de moderada a grave y respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un csDMARD [7, 16]. Como muestra el análisis a largo plazo del estudio SELECT COMPARE, la ingesta diaria del inhibidor reversible y selectivo de la JAK durante un periodo de más de 3 años puede permitir que más del 30% de los pacientes tratados alcancen el objetivo terapéutico de la remisión (DAS28-CRP < 2,6) [2]. Además, la mayoría de los pacientes con AR prefieren el tratamiento en comprimidos y sin el uso adicional de MTX, por lo que la opción de la (mono)terapia oral con upadacitinib se asocia potencialmente a una mejor adherencia y puede contrarrestar la polifarmacia [12, 16].
Literatura
Los profesionales pueden solicitar las referencias en medinfo.ch@abbvie.com.
Breve información técnica RINVOQ®
Este texto ha sido elaborado con el apoyo financiero de AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, 6330 Cham.
CH-RNQR-220045_04/2022
Contribución en línea desde el 15.04.2021
Puesto actualizado el 30.05.2022
