El síndrome de Sézary

Los síntomas inespecíficos en la fase inicial conducen a una importante latencia diagnóstica de estos linfomas cutáneos primarios de células T. La fotoféresis extracorpórea y las nuevas terapias dirigidas están mejorando cada vez más el éxito terapéutico en el síndrome de Sézary.

El síndrome de Sézary es una enfermedad rara, a menudo difícil de diagnosticar y agresiva, que pertenece al grupo de los linfomas cutáneos primarios de células T (LCCT) [1,2]. La enfermedad pertenece a los linfomas no Hodgkin extranodales y se caracteriza por la tríada de eritrodermia pruriginosa, linfadenopatía generalizada y células T neoplásicas con núcleos cerebriformes (células de Sézary) en sangre, piel y ganglios linfáticos [3,25]. El síndrome de Sézary se presenta con una incidencia del 0,1/100.000 principalmente entre los 40 y los 60 años de edad. Los hombres y los afroamericanos se ven afectados con más frecuencia que las mujeres y los caucásicos [4,5].

La definición del síndrome de Sézary realizada por la Sociedad Internacional de Linfoma Cutáneo junto con la Organización Mundial de la Salud incluye la eritrodermia como síntoma apremiante acompañado de al menos dos de las siguientes manifestaciones: >1000 células Sézary/µL en sangre periférica, anomalías inmunofenotípicas de las células T ratio CD4/CD8 ≥10, células CD4+/CD7- ≥30%, o células CD4+/CD26- ≥ 40%. [25], presencia de una población de receptores monoclonales de células T (TZR) en la sangre o de clones de células T cromosómicamente alterados [6]. Un estudio de cohortes retrospectivo publicado por Mangold et al. mostraron, sin embargo, que sólo el 25,5% de los pacientes presentan como manifestación inicial el eritroderma típico, que afecta al >80% de la superficie corporal. Sin embargo, en el 86,3% de los pacientes, la eritrodermia se desarrolla con el tiempo y está presente como muy tarde en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, la presentación clínica inicial, a menudo inespecífica, es responsable de un retraso diagnóstico de entre un mes y 32 años (media de 4,2 años) (Fig. 1) [7]. Otros síntomas del síndrome de Sézary son la alopecia, la onicodistrofia, la hiperqueratosis palmoplantar y el prurito masivo, que ejerce un gran sufrimiento en los pacientes afectados (Fig. 2). La pérdida de integridad cutánea conlleva un mayor riesgo de infección por la flora cutánea residente, como el Staphylococcus aureus. Los infiltrados cutáneos tumorales asociados al edema, así como la hipalbuminemia, pueden provocar una pérdida de líquidos.

Diagnóstico

Como ocurre con muchas enfermedades cutáneas eritrodérmicas, la falta de marcadores diagnósticos claros hace que el diagnóstico diferencial del síndrome de Sézary sea todo un reto [3,8]. El examen clínico indispensable incluye la palpación de todas las regiones de los ganglios linfáticos, además de un estudio muy preciso del estado de la piel. La denominada “Herramienta modificada de evaluación ponderada de la piel” (mSWAT) [8,9] es especialmente adecuada para medir y evaluar la afectación cutánea. Se examinan múltiples biopsias de lesiones cutáneas representativas utilizando métodos histopatológicos e inmunohistoquímicos [3]. Histológicamente, pueden detectarse infiltrados monomórficos de células T atípicas, una epidermotropía característica y microabscesos de Pautrier -acumulaciones intraepidérmicas de células malignas- [8]. Sin embargo, en alrededor del 40% de los casos, los hallazgos histológicos no son concluyentes para el diagnóstico [10]. Se examina la sangre periférica para detectar la presencia de una población anormal de células T CD4+ y de células T neoplásicas morfológicamente conspicuas (frotis sanguíneo) mediante citometría de flujo y métodos moleculares o citogenéticos. Estas células típicas de Sézary (o también conocidas como células de Lutzner) se caracterizan por una morfología ultraestructural con su núcleo indentado cerebriforme (Fig.3). No sólo expresan los receptores de quimioquinas CCR7 y CCR4, sino que también muestran una mayor expresión de L-selectina y una deficiencia característica de los antígenos de superficie CD7 y CD26. (Fig.4) [3,11]. La detección de la clonalidad del receptor de células T tiene un alto valor diagnóstico [12]. Su detección biológica molecular mediante la reacción en cadena de la polimerasa se ha establecido como la norma [13]. El análisis por citometría de flujo del antígeno Vβ del receptor de células T se utiliza de forma rutinaria en centros universitarios especializados [12].

Análisis recientes han demostrado una mayor expresión del antígeno de superficie CD164 en el recuento total de células T CD4+ en pacientes con síndrome de Sézary. Por lo tanto, este marcador podría actuar como un prometedor parámetro de diagnóstico y una posible diana terapéutica en el futuro [14,15]. Otros nuevos biomarcadores sanguíneos y cutáneos, como el PD-1 (CD279) y el KIR3DL2 (CD158k), pueden ayudar a distinguir el síndrome de Sézary de las dermatosis inflamatorias eritrodérmicas [25].

Estadificación y pronóstico

Para la estadificación tumoral del CTCL se utiliza la clasificación TNM, reconocida internacionalmente (Tab. 1). Además de la afectación cutánea – tumor primario (T), afectación de los ganglios linfáticos (N) y metástasis a distancia, incluye (M) – también la detección de células de Sézary en la sangre periférica (B), por lo que se denomina clasificación TNMB (tab. 1). Esta clasificación se utiliza para clasificar las etapas (Tab. 2). Por tanto, el síndrome de Sézary con su obligatoria afectación sanguínea corresponde siempre al estadio IV [16]. En consecuencia, la enfermedad tiene un mal pronóstico con una mediana de supervivencia de <3 años. Además de la afectación de la sangre periférica, se han identificado otros factores pronósticos negativos: fenotipos atípicos así como la pérdida característica de los rasgos de superficie CD7 y CD26 [17].

Los exámenes de imagen como la TC de cuerpo entero y la ecografía de los ganglios linfáticos como parte de la estadificación inicial del tumor se recomiendan para todos los pacientes a partir del estadio T2 [8,20]. La PET-TC y la biopsia de ganglios linfáticos deben realizarse en pacientes con sospecha de linfadenopatía y/o diseminación sistémica [8,16]. Los pacientes con anomalías hematológicas deben someterse a una biopsia de médula ósea. Puede considerarse el diagnóstico avanzado y las biopsias de órganos viscerales si se sospecha una afectación extracutánea [8]. Lo ideal es que los pacientes con síndrome de Sézary sean tratados tanto diagnóstica como terapéuticamente por un equipo multidisciplinar formado por dermatólogos, oncólogos, dermatopatólogos y radiólogos [16].

Etiología

Aunque la causa de esta compleja enfermedad aún no se conoce del todo, cabe suponer que la fisiopatología del síndrome de Sézary puede explicarse, por un lado, por una disfunción inmunológica y, por otro, por cambios epigenéticos [21]. Hasta hace poco, se pensaba que el cariotipo del síndrome de Sézary se caracterizaba por deleciones que afectaban a los cromosomas 10q y 17p e inserciones de los cromosomas 8q, 10p y 17q [8]. Un estudio de Izykowska et al. muestra que los cambios malignos, sin embargo, se producen en una amplia variedad de niveles genéticos [21,22]. Al igual que en la mayoría de los CTCL leucémicos, en el síndrome de Sézary existe una respuesta inmunitaria predominantemente Th2-pesada [23]. Las citocinas típicas Th2 interleucina 4 (IL-4), IL-5, IL-13, IL-21 e IL-31, que se liberan en grandes cantidades, suprimen la respuesta inmunitaria mediada por Th1 y también sirven como dianas farmacológicas [3,21].

Diagnóstico diferencial

Diferencialmente, el síndrome de Sézary es particularmente difícil de distinguir de la micosis fungoide (MF), el más común de todos los CTCL. Desde el punto de vista clínico y diagnóstico, ambas enfermedades presentan muchas similitudes. Campbell et al. Sin embargo, pudieron demostrar que el síndrome de Sézary y la MF surgen de subconjuntos funcionales de células T diferentes y que, por tanto, deben considerarse linfomas distintos [3,24]. Mientras que la afectación sanguínea está ausente o es mínima en la MF, es un componente esencial en el síndrome de Sézary [7]. Otros diagnósticos diferenciales no neoplásicos del síndrome de Sézary incluyen la eritrodermia psoriásica, la dermatitis atópica u otras formas de dermatitis, la pitiriasis rubra pilaris, las reacciones a fármacos y la eritrodermia idiopática. Distinguir entre el síndrome de Sézary en fase inicial y las dermatosis inflamatorias eritrodérmicas puede resultar complicado.

Terapia

El tratamiento del síndrome de Sézary, que todavía no suele conducir a una curación completa, se basa principalmente en la extensión de la enfermedad, la influencia en la calidad de vida, los factores pronósticos y la edad o las comorbilidades del paciente [16]. Según la última actualización terapéutica del síndrome de Sézary del JDDG, la fotoféresis extracorpórea (FEC), que tiene pocos efectos secundarios, es una de las medidas de tratamiento de primera elección. La PAE puede utilizarse como monoterapia o en combinación con corticosteroides tópicos, fototerapia mediante psoralenos con UV-A (PUVA), o sistémicamente con interferón alfa (INF-α) o bexaroteno [19,26].

Como terapia de “segunda línea” se recomiendan dosis bajas del antagonista del ácido fólico metotrexato, retinoides administrados sistémicamente (bexaroteno; ambos también combinados con PUVA y ECP), el citostático activo clorambucil en combinación con una dosis baja de glucocorticoides, y la irradiación de electrones en toda la piel [19,20,26]. En los estadios avanzados del síndrome de Sézary, la monoquimioterapia con gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada se encuentran entre las terapias de segunda línea.
En los últimos años, el éxito terapéutico ha mejorado cada vez más gracias a la terapia dirigida contra el cáncer. El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, se estudió en un ensayo de fase II en 22 pacientes con MF/SS avanzada, con tasas de respuesta del 55% [27].

Debido al riesgo significativamente mayor de complicaciones infecciosas, se estudió la administración subcutánea del fármaco a una dosis baja en una cohorte de 14 pacientes con SS refractario , con tasas de respuesta superiores al 80% [28]. El conjugado anticuerpo-fármaco brentuximab vedotin aún no está aprobado para el síndrome de Sézary, pero puede utilizarse como preparado fuera de indicación para las variantes CD30+ del síndrome de Sézary. El antagonista del ácido fólico pralatrexato está aprobado para el linfoma periférico de células T. Un ensayo clínico aleatorizado de fase III en el que se comparó el anticuerpo monoclonal CCR4 mogamulizumab frente a vorinostat (MAVORIC) mostró una mejora significativa de la supervivencia sin progresión en los pacientes con MF / SS aleatorizados a mogamulizumab. Los pacientes con síndrome de Sézary tuvieron la mayor respuesta global (37%) [29].

Varios inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) que interfieren en la regulación epigenética de la transcripción ya han sido aprobados fuera de Europa para el tratamiento del síndrome de Sézary [20]. En Europa, el inhibidor de la HDAC resminostat se está probando actualmente en ensayos clínicos como terapia de mantenimiento para pacientes con SS avanzado y MF frente a placebo. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios anti-PD1 y anti-CTLA4 ya están aprobados para el tratamiento de múltiples tumores sólidos, incluido el melanoma. Los datos preliminares de un ensayo de fase II de pembrolizumab (anticuerpo monoclonal anti-PD1) en MF y SS recidivantes/refractarios parecen prometedores, con una tasa de respuesta del 33%, incluso en pacientes con enfermedad avanzada [30].

Actualmente, la única opción de tratamiento con potencial curativo es el trasplante alogénico de células madre. Aunque pueden observarse remisiones a largo plazo con esta terapia, no deben subestimarse el aumento de la mortalidad y la morbilidad asociadas al trasplante [16,20]. A pesar de todos los avances científicos, el tratamiento del síndrome de Sézary, aparte del trasplante de células madre, sigue siendo paliativo a día de hoy.

A pesar del mal pronóstico actual de esta enfermedad, existe la esperanza de que los recientes hallazgos con respecto al síndrome de Sézary como cuadro clínico independiente y los avances diagnósticos y terapéuticos asociados mejoren las posibilidades de recuperación y la calidad de vida de los afectados.

Mensajes para llevarse a casa

Sólo el 25,5% de los pacientes con síndrome de Sézary presentan eritrodermia clásica como manifestación inicial.
La afectación sanguínea es un componente esencial del síndrome de Sézary y lo distingue de otros linfomas cutáneos primarios.
Los síntomas inespecíficos de la enfermedad en las primeras fases provocan una importante latencia diagnóstica.
La fotoféresis extracorpórea y las nuevas terapias dirigidas (por ejemplo, mediante anticuerpos monoclonales humanizados) están mejorando cada vez más el éxito terapéutico en el síndrome de Sézary.
El trasplante alogénico de células madre es actualmente la única opción de tratamiento con potencial curativo.

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