Tras años de ensayos infructuosos con anticuerpos monoclonales dirigidos contra ciertas formas de beta-amiloide, parece que por primera vez se dispone de un candidato prometedor para la terapia de la demencia de Alzheimer, al menos para las formas tempranas de la enfermedad. En el Congreso de la Academia Americana de Neurología celebrado en Washington, se volvieron a debatir los resultados del estudio PRIME y se desglosaron por estado de ApoE4 y estadio de la enfermedad. En el futuro, las pruebas cutáneas podrían estar disponibles para el diagnóstico.
Un estudio epidemiológico realizado al inicio del congreso ofreció una imagen impresionante de la importancia que tienen las afecciones neurológicas para las estadísticas de enfermedades en todo el mundo. Utilizando datos de 1990 a 2013, los autores concluyeron que el número de muertes atribuibles a enfermedades neurológicas ha aumentado un 50% desde 1990. En 2013, 6,4 millones de muertes fueron causadas por derrames cerebrales y dos millones por otras afecciones neurológicas – incluyendo la demencia (Alzheimer) como representante más dominante, que supuso el 85% de las muertes. Si se miden en términos de años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD), que combina la mortalidad y la morbilidad en una sola cifra, las enfermedades neurológicas siguen representando el 8% de la carga mundial de morbilidad. Por ello, los autores extraen una conclusión bastante pesimista: aunque el número de muertes por ictus cerebrales disminuya -debido al creciente envejecimiento de la población-, la mortalidad por enfermedades neurológicas seguirá aumentando drásticamente.
Por lo tanto, sería aún más importante disponer de instrumentos que pudieran controlar eficazmente enfermedades tan temidas como la demencia de Alzheimer. Por supuesto, esto aún está muy lejos. Sin embargo, en la actualidad se está investigando un nuevo agente modificador de la enfermedad de Alzheimer, el aducanumab (BIIB037), en un ensayo de fase Ib. Se trata de un anticuerpo monoclonal humano selectivo para las formas agregadas del péptido beta-amiloide. El estudio pretende evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y dinámica del compuesto en pacientes con demencia prodrómica o leve de Alzheimer.
En el congreso se presentó un análisis provisional. Los resultados se evaluaron por separado según el estadio de la enfermedad y el estado de ApoE4. ApoE4 es un alelo que las personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer tienen más probabilidades de tener que las que no padecen esta afección. Se trata, por tanto, de un gen factor de riesgo que aumenta la probabilidad de desarrollar demencia de Alzheimer, aunque se desconoce (aún) la fisiopatología exacta.
PRIME: Estructura
El ensayo controlado aleatorio multicéntrico se denomina PRIME. Los pacientes que participaron en el estudio tenían entre 50 y 90 años, un escáner PET de florbetapir (18F-AV-45) positivo para amiloide y cumplían los criterios clínicos de enfermedad de Alzheimer prodrómica o leve. Al detectar los amiloides, querían asegurarse de que no se incluía a ningún paciente que no fuera apto para el estudio. Según las estimaciones, en algunos estudios anteriores con anticuerpos monoclonales, hasta el 30% de los pacientes tenían una carga de amiloide demasiado baja para poder obtener ningún efecto significativo.
Los participantes recibieron aducanumab (intravenoso) o placebo una vez al mes durante un total de 52 semanas durante la fase doble ciego controlada con placebo. Los resultados provisionales presentados se refieren a los datos de la semana 26. Los pacientes estudiados ya se habían sometido a los controles que tuvieron lugar en ese momento. El diseño incluyó siete brazos de tratamiento con incrementos de dosis graduados y se estratificó según el estado de ApoE4 (portador/no portador).
Efectos secundarios según el estado del gen y la dosis
La demencia de Alzheimer en el 59% de los 165 participantes evaluables se clasificó como leve, y el 41% se encontraba en la fase prodrómica. El 65% portaba el alelo ApoE4, el 35% no. Los acontecimientos adversos relacionados con la seguridad más comunes basados en el examen de IRM fueron las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), como el edema ARIA, la microhemorragia o la hemocromatosis. El estudio demostró que estos efectos secundarios dependían tanto de la dosis de aducanumab utilizada como del estado ApoE4. Primero los resultados para los portadores de ApoE4:
Grupo 1: 40 personas recibieron placebo. El 8% de ellos sufrió una ARIA.
Grupo 2: 31 personas recibieron 1 mg/kg de aducanumab. El 11% de ellos sufrió una ARIA.
Grupo 3: 33 personas recibieron 3 mg/kg de aducanumab. El 14% de ellos sufrió una ARIA.
Grupo 4: 30 personas recibieron 6 mg/kg de aducanumab. El 43% de ellos sufrió una ARIA.
Grupo 5: 32 personas recibieron 10 mg/kg de aducanumab. El 65% de ellos sufrieron una ARIA.
Así que a medida que aumenta la dosis, también lo hacen los efectos secundarios. En sujetos con EA pero sin el alelo ApoE4, se produjo una ARIA análoga al aumento de la dosis en el 8%, 18%, 11% y 17% de los pacientes. Para el placebo, la tasa fue del 0%. Así pues, los portadores de ApoE4 se ven más afectados por los efectos secundarios que los pacientes sin este alelo. En general, la tasa de ARIA es relativamente alta, un problema relevante que aún debe resolverse. Una cosa está clara: no debe aumentar demasiado la dosis.
Otro hallazgo del estudio: La reducción asociada al tiempo y a la terapia de las placas beta-amiloides en el cerebro (reconocible por la reducción SUVR, “standardised uptake value ratio”) fue comparativamente fuerte en las dosis probadas en ambos grupos de estado genético. Tampoco hubo diferencias entre los pacientes con demencia prodrómica o leve de Alzheimer.
Los resultados del estudio PRIME ya habían llamado mucho la atención en la conferencia internacional sobre Alzheimer y Parkinson celebrada en Niza a finales de marzo de 2015. Se había demostrado que el aducanumab provocaba cambios significativos en la SUVR en seis regiones cerebrales tras 26 semanas a partir de la dosis de 3 mg/kg y que las reducciones seguían aumentando hasta la semana 52. Todos ellos dependían de la dosis. También se produjeron mejoras significativas en las clasificaciones Mini-Mental State y Clinical Dementia en comparación con el placebo (la dosis más alta fue la más eficaz en cada caso). No obstante, varios expertos presentes en el congreso señalaron que la euforia sería prematura y que, en cualquier caso, habría que esperar a fases posteriores, ya que muchas sustancias activas suelen decepcionar más tarde tras unos buenos resultados iniciales.
¿Pruebas cutáneas para mejorar el diagnóstico del Alzheimer?
También fue interesante la presentación de un nuevo método para el diagnóstico del Alzheimer: investigadores de México lograron demostrar que las muestras de biopsia de piel de sujetos con demencia de Alzheimer presentan niveles significativamente más altos de proteína tau (p-Tau) que las biopsias de piel de sujetos sanos o con demencia no degenerativa. La hipótesis inicial era que el cerebro y la piel tienen el mismo origen embrionario y que, por tanto, los depósitos anormales de proteínas deben encontrarse en ambos órganos. La hipótesis se comprobó con muestras de biopsia de piel retroauricular de un total de 65 personas: 20 con demencia de Alzheimer, 16 con enfermedad de Parkinson, 17 con demencia no neurodegenerativa y 12 sujetos de control sanos y emparejados).
En el futuro, la prueba inmunohistoquímica podría utilizarse como herramienta de diagnóstico complementaria. Suministrado de forma rutinaria por los laboratorios estándar, facilitaría el diagnóstico diferencial. Sería un avance considerable poder detectar las fibrillas tau agregadas características de la enfermedad de Alzheimer no sólo post mortem en el tejido cerebral, sino también en la piel de pacientes vivos. Ahora el objetivo es probar la prueba en grupos más grandes de personas.
Fuente: Reunión anual de la Academia Americana de Neurología, 18-25 de abril de 2015, Washington, EE.UU.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2015; 13(3): 22-24.
