Las hemorragias intracraneales son una de las complicaciones más temidas de la terapia con anticoagulantes orales. En la reunión anual de la Sociedad Cerebrovascular Suiza, celebrada en Ginebra, se dedicó una conferencia a este tema. ¿Cómo se debe proceder con los NOAK mientras no se disponga de antídotos específicos? Además, se presentó un interesante estudio sobre marcadores de riesgo en el campo del ictus isquémico.
El doctor Maurizio Paciaroni, de Perugia, ofreció una visión general sobre el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas cerebrales durante la terapia anticoagulante. En primer lugar, presentó datos del Registro de Accidentes Cerebrovasculares de Perugia: en el periodo comprendido entre 2006 y 2014, se produjeron 2.218 accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios (AIT) y 317 hemorragias intracraneales (14,3%) – 37 de ellos, es decir, el 11,7%, ocurrieron bajo tratamiento con warfarina, dos bajo terapia con los nuevos anticoagulantes orales directos (NOAK). Casi la mitad de los pacientes con hemorragia intracraneal bajo tratamiento con warfarina o NOAK murieron en el hospital, lo que demuestra claramente la relevancia del tema. Esto demostró que 14 de los 37 pacientes con warfarina murieron, pero los dos pacientes con NOAK fallecieron.
El volumen de las hemorragias intracraneales que se producen bajo los antagonistas de la vitamina K puede aumentar en las primeras horas, lo que suele provocar una mortalidad de casi el 70%.
¿Cuáles son los antídotos?
Para normalizar la coagulación lo antes posible, el plasma fresco congelado (PFC), la vitamina K intravenosa y el concentrado de complejo de protrombina actúan contra la warfarina. Este último actúa más rápidamente que el plasma (corrección más rápida del INR sin mayor carga de volumen), pero conlleva el riesgo de coagulación intravascular diseminada. La vitamina K necesita hasta 24 horas para normalizar el INR.
Un estudio retrospectivo algo más antiguo [1] que comparaba los tres antídotos concluyó que la expansión del volumen de la hemorragia intracraneal se producía con una frecuencia significativamente menor (19%) con el concentrado que con el plasma (33) o la vitamina K (50%). Sin embargo, la diferencia dejó de ser significativa siempre que el INR pudiera normalizarse en un plazo de dos horas, lo que sugiere que normalizar el INR lo antes posible previene el crecimiento del hematoma.
Existe un riesgo ligeramente mayor de trombosis tras la administración de un concentrado de complejo de protrombina (a diferencia de las otras dos opciones). Según un metaanálisis [2], los acontecimientos tromboembólicos son más frecuentes con los concentrados de complejo de protrombina de 4 factores (1,8%) que con los de 3 factores (0,7%). En general, la tasa fue del 1,4%.
“El tratamiento de las complicaciones hemorrágicas cerebrales con warfarina puede resumirse del siguiente modo: Los concentrados de complejo de protrombina son preferibles al PFC para la normalización inmediata del INR. La vitamina K es necesaria para mantener la normalización (tanto para el PFC como para los concentrados). Desgraciadamente, no se dispone de datos de ensayos aleatorios”, afirma Paciaroni.
Nuevos anticoagulantes orales
En primer lugar, está la cuestión de cómo medir el efecto anticoagulante de los NOAK. Según el ponente, en caso de hemorragia aguda grave bajo inhibidores de la trombina, debe registrarse el tiempo de protrombina parcial activada (aPTT) y el tiempo de trombina (TT). En el caso de los inhibidores del factor Xa, la medición de la actividad anti-Xa y del tiempo de protrombina (TP) está indicada en tal caso.
En general, menos pacientes sufren hemorragias intracraneales con los NOAK que con la warfarina. Sin embargo, un análisis post hoc del estudio RELY [3] ha demostrado que las hemorragias intracerebrales tienen una mortalidad elevada (superior al 60%) no sólo con warfarina sino también con dabigatrán. El problema del tratamiento de las complicaciones hemorrágicas cerebrales con apixabán, dabigatrán, rivaroxabán y edoxabán es que aún no se dispone de un antídoto específico. En abril de 2014 comenzó el denominado estudio RE-VERSE AD, que actualmente está reclutando pacientes en más de 35 países de todo el mundo. Está investigando el idarucizumab, destinado a invertir el efecto anticoagulante del dabigatrán. Anteriormente, un estudio presentado en el Congreso de la AHA de 2013 demostró que la inyección de idarucizumab tenía un efecto rápido, completo y sostenido contra la anticoagulación con dabigatrán en voluntarios sanos (visible en la medición del dTT).
Una molécula llamada PRT4445, dirigida contra el rivaroxaban y el apixaban, se encuentra en fase de desarrollo clínico. En un estudio preclínico in vivo presentado en el Congreso Internacional de Trombosis en 2008, el concentrado de complejo de protrombina activado FEIBA® demostró su eficacia frente al rivaroxaban. Con el mismo NOAK, un ensayo controlado aleatorizado [4] en 2011 mostró una inversión inmediata y completa del efecto anticoagulante mediante la administración de concentrado de complejo de protrombina de 4 factores (medido por la normalización del tiempo de protrombina y el potencial de trombina endógena) en participantes sanos del estudio.
El procedimiento para la hemorragia intracraneal bajo NOAK se resume en la figura 1 .
Marcadores de riesgo de accidentes cerebrovasculares isquémicos
El Estudio de Apoplejía del Norte de Manhattan (NOMAS) es uno de los mayores estudios de cohortes de apoplejía de todo el mundo. Entre otras cosas, se pretende investigar los factores de riesgo de ictus en una población urbana multiétnica. El subestudio presentado en el congreso de SHG [5] es un “estudio de cohortes de casos anidados” dentro de NOMAS. Se probaron los dos biomarcadores candidatos procalcitonina (PCT) y MRproANP. Se estudiaron un total de 172 accidentes cerebrovasculares isquémicos por primera vez, incluidos los mortales, y el doble de controles (participantes sin accidentes cerebrovasculares) con sangre de referencia disponible. La hipótesis era que los factores de riesgo de ictus conocidos, como las infecciones agudas o crónicas con inflamación, el daño endotelial y la arteriosclerosis pueden leerse en la PCT, lo que convierte a la procalcitonina posiblemente también en un marcador de la probabilidad de ictus. Además de la PCT, la MRproANP también podría indicar un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares, pero esta vez como expresión de una disfunción hemodinámica, por ejemplo en caso de insuficiencia cardiaca crónica subyacente, St.n. Infarto de miocardio o fibrilación auricular.
La cohorte de casos y la cohorte de control estaban formadas por 59 y El 65% eran mujeres, la edad media era de 72 años o más. 68 años. Para todos los ictus isquémicos, el cociente de riesgos en el cuartil más alto fue de 3,45 para la MRproANP (IC 95%: 1,58-7,53) y de 1,98 para la PCT (IC 95%: 1,02-3,83), esto tras ajustar importantes factores de riesgo demográficos y médicos. En otras palabras, el riesgo de ictus era significativamente mayor con niveles elevados del marcador. En el caso del ictus cardioembólico, el riesgo se multiplicó incluso por 15 en el cuartil de PNA MRpro más alto (HR 15,34; IC 95%: 3,64-64,64). Por supuesto, según los autores, ahora se necesitan más estudios para confirmar los resultados.
Fuente: 18ª Reunión Anual de la Sociedad Suiza de Accidentes Cerebrovasculares (SHG), 29-30 de enero de 2015, Ginebra.
Literatura:
- Huttner HB, et al: Crecimiento del hematoma y resultado en pacientes tratados en cuidados neurocríticos con hemorragia intracerebral relacionada con el tratamiento anticoagulante oral: comparación de estrategias de tratamiento agudo con vitamina K, plasma fresco congelado y concentrados de complejo de protrombina. Ictus 2006 Jun; 37(6): 1465-1470.
- Dentali F, et al.: Seguridad de los concentrados de complejo de protrombina para la reversión rápida de la anticoagulación de los antagonistas de la vitamina K. Un metaanálisis. Thromb Haemost 2011 sep; 106(3): 429-438.
- Hart RG, et al: Hemorragia intracraneal en pacientes con fibrilación auricular durante la anticoagulación con warfarina o dabigatrán: el ensayo RE-LY. Ictus 2012 Jun; 43(6): 1511-1517.
- Eerenberg ES, et al: Reversión de rivaroxabán y dabigatrán mediante concentrado de complejo de protrombina: un estudio aleatorizado, controlado con placebo y cruzado en sujetos sanos. Circulation 2011 oct 4; 124(14): 1573-1579.
- Katan M, et al: Procalcitonina, copeptina y péptido natriurético proatrial medio como marcadores del riesgo de ictus isquémico: el estudio del norte de Manhattan. Ictus 2014; 45: A54.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2015; 13(2): 32-34
