¿IPAH o qué más? - HAPI con comorbilidad pulmonar

La hipertensión pulmonar se divide en 5 grupos diferentes, siendo el grupo 1 el que refleja la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los tratamientos farmacológicos específicos para la hipertensión pulmonar aprobados hasta la fecha interfieren en tres vías de señalización diferentes (la vía de señalización del NO, la vía de señalización de la prostaciclina y la vía de señalización del receptor de la endotelina). Han pasado muchas cosas desde que se aprobó en Europa el primer fármaco específico para la HAP (bosentán) hace unos 20 años. Se han añadido otras numerosas sustancias que han mejorado el pronóstico de los pacientes con HAP.

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Aunque durante mucho tiempo la HAP idiopática (HAPI) se diagnosticó principalmente en pacientes jóvenes sin comorbilidades clínicamente relevantes, en los últimos años se ha hecho evidente un cambio demográfico. En la actualidad se está diagnosticando hipertensión pulmonar precapilar grave a un número cada vez mayor de pacientes de edad avanzada con comorbilidades pulmonares y/o cardiacas, a los que se clasifica como pacientes con HAPI según la clasificación actual. Diversos análisis de bases de datos [1,2] han demostrado que los pacientes con HAPI presentan características muy diferentes de la enfermedad y que existen distintos conglomerados o fenotipos. Cabe destacar que la capacidad de difusión (DLCO) es, entre otros, un factor discriminatorio y pronóstico crucial [3–5].

Este documento reproduce la ponencia “HAP: ¿qué hay más allá de la nueva directriz?” impartida en el 63º Congreso Alemán de Neumólogos celebrado en Düsseldorf el 30.03.2023. La presentación demostró los datos del estudio de pacientes diagnosticados de HAPI que presentaban cambios leves en el andamiaje pulmonar en la TC de tórax y/o un defecto grave de difusión alveolocapilar de etiología poco clara.

Las comorbilidades como factor pronóstico – situación actual del estudio

Ya en 2016, se debatió entre los expertos en HP de habla alemana en la Conferencia de Consenso de Colonia que la población de pacientes con HAPI incluida en estudios terapéuticos prospectivos, multicéntricos y controlados con placebo no suele ser comparable con los pacientes incluidos en diversos registros nacionales de HP y que también predominan en la práctica clínica diaria. Ya entonces se observó que estos últimos eran mayores, tenían más comorbilidades y eran fenotípicamente similares a los pacientes con cardiopatía y/o neumopatía izquierdas por sus factores de riesgo, pero se clasificaron como HAPI según los criterios de definición también válidos en la actualidad. En aquel momento se introdujeron los términos pacientes con HAPI “típica” y “atípica” para reflejar esta evolución. La “HAPI típica” se definió hemodinámicamente en ese momento, tras la exclusión de todas las causas conocidas de HP, por una presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥25 mmHg y una presión de oclusión arterial pulmonar (PAWP) ≤15 mmHg. Además, de forma análoga al estudio AMBITION (ambrisentán más tadalafilo frente a ambrisentán o tadalafilo en monoterapia), sólo un máximo de dos factores de riesgo de disfunción diastólica ventricular izquierda (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada, ICFpEF: hipertensión arterial, cardiopatía coronaria, diabetes mellitus y obesidad con IMC >30 ^kg/m2) y la capacidad de difusión (DLCO) debe ser al menos el 45% del valor nominal. [6,7]. En el grupo de “IPAH atípica”, que no difería en perfil hemodinámico de la “IPAH clásica”, los pacientes eran predominantemente mayores (en su mayoría >65 años) y tenían el perfil de riesgo o las enfermedades concomitantes de los pacientes con cardiopatía o neumopatía izquierdas. En aquel momento, se denominaron “pacientes de HAPI con fenotipo cardiaco” y “pacientes de HAPI con fenotipo pulmonar”, respectivamente.

Los pacientes con fenotipo pulmonar se caracterizaban por una timografía corporal (casi) normal y hallazgos torácicos en la TC, a menudo hipoxemia grave y marcada reducción de la capacidad de difusión (DLCO <45% del valor objetivo) (Tab. 1) . Con respecto al tratamiento específico de la HAP, inicialmente se recomendó la monoterapia para los pacientes “atípicos”, ya que la eficacia y la tolerabilidad de los medicamentos específicos para la HAP en esta población no se habían investigado lo suficiente como para poder hacer recomendaciones basadas en pruebas. Basándose en los datos del registro, resultó evidente que estos pacientes fueron tratados predominantemente con inhibidores de la PDE5 y también actuaron con bastante cautela con respecto a la terapia combinada durante el curso.

DLCO como factor de riesgo pronóstico – situación actual del estudio

Ya en 2010 se publicó un estudio [4] que describía una correlación entre la DLCO y la supervivencia en pacientes con HAP. Aquí se elaboraron tres rangos para la DLCO (DLCO >64%, DLCO 43-63%, DLCO <43%) que discriminaban bien el riesgo de morir. En este estudio, la disminución de la DLCO se asoció multivariablemente con la edad del paciente, la presencia de colagenosis, la disminución de la capacidad de ejercicio funcional, la demanda de oxígeno y la reducción de los volúmenes pulmonares y los cambios morfológicos de la TC. Estas correlaciones fueron independientes de la hemodinámica cardiopulmonar. Los pacientes que presentaban el rango más bajo de DLCO (<43%) tenían un riesgo 2,7 veces mayor de morir.

En 2013, Trip et al. [8] que los pacientes con HAPI con una DLCO <45% tienen un pronóstico significativamente peor en comparación con los pacientes con HAPI con una DLCO corregida por la edad superior. En general, alrededor del 75% de todos los pacientes con HAPI presentaban una DLCO reducida (predominantemente de leve a moderada). El análisis excluyó a los pacientes con causas conocidas de reducción grave de la difusión, como foramen oval permeable, colagenosis, EVOP (enfermedad veno-oclusiva pulmonar), enfermedad pulmonar y cardiaca izquierda grave. Los cambios leves y moderados de la TC no excluyeron el diagnóstico de HAPI en este estudio.

Trip et al. demostraron que los pacientes con HAPI + DLCO <eran un 45% mayores de media (67 años frente a 49 años), predominantemente varones, más propensos a padecer cardiopatías coronarias y más propensos a ser fumadores. Los parámetros funcionales pulmonares _(FEV1, _FEV1/FVC y TLC) tendieron a ser más bajos y los cambios morfológicos del TAC (enfisema leve a moderado o fibrosis) fueron más frecuentes en comparación con los pacientes con una DLCO de ≥45%. La hemodinámica pulmonar, por otra parte, era comparable. No obstante, estos pacientes mostraron una menor capacidad de recuperación funcional (prueba de la marcha de 6 minutos).

La supervivencia a los 3 años (DLCO <45% frente a DLCO ≥45%) fue del 54% y el 86%, respectivamente, y a los 5 años fue del 30% y el 80%, respectivamente. Los autores concluyeron a partir de sus resultados que la reducción grave de la DLCO se debía probablemente a un subtipo de hipertensión pulmonar que debía considerarse por separado y que podía desencadenarse por la inhalación de humo de cigarrillo.

En 2017, el grupo de investigación de Hannover dirigido por Olsson et al. [5] que los pacientes con HAPI con una función pulmonar completamente normal y hallazgos torácicos en la TC sin complicaciones, pero con una DLCO significativamente reducida (<45% del objetivo) son comparables desde el punto de vista pronóstico a los pacientes con CPFE (fibrosis pulmonar combinada y enfisema) . Ambos grupos eran predominantemente hombres con antecedentes de tabaquismo y no diferían en sus características, excepto en los cambios funcionales pulmonares y morfológicos de la TC.

Todos los pacientes de este estudio fueron tratados con inhibidores de la PDE5, pero tanto la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos como la presión parcial de oxígeno _(paO2) tendieron a deteriorarse de forma comparable bajo la terapia en ambos grupos. La mortalidad en ambos grupos no difirió significativamente a 1, 2 y 4 años (80% / 76% / 38% frente a 64% / 42% / 42%). Los autores concluyeron que la causa de la grave reducción de la DLCO en sus pacientes con HAPI se debía probablemente a una “vaculopatía pulmonar relacionada con el tabaquismo”.

Los datos del Registro de HAP de Sheffield (ASPIRE; Reino Unido) muestran que los pacientes con HAPI con cambios parenquimatosos leves en la TC torácica no mejoran la capacidad de ejercicio a pesar del tratamiento combinado específico para la HAP. Estos pacientes también tuvieron un pronóstico significativamente peor que los pacientes con HAPI sin anomalías torácicas por TC. En los pacientes con HAPI sin cambios en la TC pero con una DLCO <45%, el pronóstico ajustado por edad en este estudio de registro también fue significativamente peor que en los pacientes con HAPI con una DLCO ≥45% [1].

En 2020, los pacientes con HAPI de la base de datos europea COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension) fueron sometidos a un análisis de conglomerados basado en las variables edad, sexo (hombre frente a mujer), hábito tabáquico ([Ex]Fumadores: sí frente a no), DLCO (<45% frente a ≥45% del punto de ajuste) y la presencia frente a la ausencia de al menos un factor de riesgo de disfunción diastólica ventricular izquierda (obesidad, hipertensión arterial, enfermedad coronaria y diabetes mellitus). Los grupos encontrados se analizaron en función de sus características basales, su respuesta a las terapias específicas para la hipertensión pulmonar (cambios en la distancia recorrida en 6 minutos, la clase funcional y los niveles sanguíneos de biomarcadores) y su pronóstico, entre otros. Se encontraron tres conglomerados diferentes (Fig. 1; Conglomerados 1-3) .

Los tres grupos se caracterizaban por la presencia de HP precapilar grave (la PAWP era inferior a 11 mmHg de media en los 3 grupos) y una función pulmonar (en gran medida) normal, siendo los pacientes del grupo 3 los que presentaban los parámetros funcionales pulmonares más bajos y la hipoxemia más pronunciada en comparación. Ajustado por edad, los pacientes del grupo 3 (pacientes con HAPI con fenotipo cardiopulmonar) tuvieron un pronóstico significativamente peor en comparación con los pacientes del grupo 1 (pacientes con HAPI sin comorbilidades) [2].

Aunque no todos los pacientes del grupo 3 del registro COMPERA tenían una DLCO <45% (53% de los casos) y un estado de (ex)fumador positivo (79% de los casos) en este análisis de grupos, en otro estudio de registro de HP una DLCO <45% y un estado de (ex)fumador positivo eran necesarios por definición para el diagnóstico de HAPI con fenotipo pulmonar [9]. Para este estudio, se volvió a analizar principalmente la base de datos del registro COMPERA y el registro ASPIRE sirvió como validación independiente de los resultados [9].

En este estudio, se demostró que el grupo de pacientes con HAPI con un “fenotipo pulmonar” era mucho más similar a los pacientes del grupo 3-HP (HP asociada a una enfermedad pulmonar significativa) en cuanto a la respuesta al tratamiento y el pronóstico que a los pacientes con la llamada HAPI “clásica” (HAPI sin factores de riesgo de FEM-FH) [9].

El análisis de los datos del COMPERA mostró, al igual que en el análisis anterior [2], que los pacientes con HAPI “clásica” (sin factores de riesgo de IC-FEM) eran predominantemente más jóvenes (mediana de 45 años) y en su mayoría mujeres (77%). Aproximadamente 1/3 de ellos tenían antecedentes de tabaquismo con una mediana de 14 años de cajetilla (py), pero una función pulmonar preservada y una DLCO sólo ligeramente reducida (mediana del 69%). Hemodinámicamente, estos pacientes se caracterizaban por una hipertensión pulmonar precapilar grave (mPAP 48 mmHg, PVR 10,9 unidades madera [WU]) y una capacidad de ejercicio funcional moderadamente reducida (distancia de marcha de 6 minutos: 410 m) [9].

En comparación, los pacientes de HAPI con fenotipo pulmonar eran mayores (mediana de 72 años) y con mayor frecuencia varones (65%). Todos los pacientes con fenotipo pulmonar eran fumadores por definición y tenían una mediana de 40 py. La CVF y el _VEF1 se encontraban en la mediana del rango normal inferior o ligeramente reducidos y eran significativamente más bajos que en los pacientes con HAPI clásica. La DLCO estaba significativamente deteriorada con una mediana del 30% y la paO2_{era de}una mediana de 56 mmHg. En comparación con los pacientes con HAPI clásica, la hemodinámica estaba menos comprometida (mPAP 43 mmHg, PVR 8,7 WU), pero la capacidad de ejercicio funcional (distancia de 6 minutos caminando) estaba significativamente más deteriorada (234 m) (Fig. 1 – recuadro verde).

Los pacientes con HP del grupo 3 de este estudio tenían una mediana de edad comparable a la de los pacientes con fenotipo pulmonar (71 años frente a 72 años de mediana) y una distribución por sexos comparable (63% frente a 65% de hombres) [9]. El 81% eran (ex)fumadores con una mediana de 40 py, mientras que aquí había limitaciones de la función pulmonar del _FEV1 y la FVC y la DLCO era la más reducida con una mediana del 26%. En cambio, la hemodinámica estaba comparativamente menos restringida (mPAP 39 mmHg y PVR 7,4 WU mediana) y la capacidad de ejercicio funcional (distancia de 6 minutos andando) era comparable a la de los pacientes con fenotipo pulmonar (238 m frente a 234 mediana).

Los cambios morfológicos de la TC en términos de enfisema o enfermedad pulmonar intersticial en el grupo de pacientes ASPIRE aumentaron significativamente del grupo de pacientes con HAPI “clásica” al grupo 3 de pacientes con HP (del 10% al 60% aproximadamente) [9].

Los tres grupos de PH mostraron claras diferencias en cuanto a la respuesta al tratamiento y el pronóstico. En los pacientes con HAPI clásica comparados con los pacientes con HAPI con fenotipo pulmonar y comparados con los pacientes con HP del grupo 3, las probabilidades de supervivencia a 3 años fueron del 90% frente al 49% frente al 43% y las probabilidades de supervivencia a 5 años fueron del 84% frente al 31% frente al 26%. Los autores sugirieron que la causa de la insuficiencia cardiaca derecha en los pacientes caracterizados de HAPI con fenotipo pulmonar era la hipertensión pulmonar inducida por el humo del tabaco y concluyeron que estos pacientes probablemente deberían clasificarse más como pacientes con HP del grupo 3 y que el lugar de los fármacos específicos para la HP en estos pacientes no está claro [9].

Resumen

En resumen, parece probable que los pacientes (ex)fumadores que cumplen los criterios diagnósticos actuales de HAPI pero presentan una reducción muy grave de la DLCO que no puede explicarse de otro modo y/o incluso sólo anomalías parenquimatosas menores en la TC torácica pertenezcan a un grupo de HP diferente (muy probablemente el grupo 3 de HP) que los pacientes con HAPI clásica (grupo 1 de HP).

Presumiblemente, la grave insuficiencia cardiaca derecha de estos pacientes está causada por el daño en la arteria pulmonar provocado por la inhalación de humo de cigarrillo. Es probable que el uso de medicamentos específicos para la hipertensión pulmonar sea significativamente menos eficaz en los pacientes con la forma de hipertensión pulmonar más probablemente asociada al tabaquismo que en los pacientes con HAPI clásica.

Dado que estos pacientes habían quedado excluidos o infrarrepresentados en los anteriores ensayos pivotales de medicamentos específicos para la hipertensión pulmonar debido a los criterios de inclusión y exclusión, se necesitan urgentemente ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados con placebo, tanto para caracterizar a estos pacientes con mayor precisión como para aclarar las opciones de tratamiento y el valor placebo de los medicamentos específicos para la hipertensión pulmonar.

Mensajes para llevarse a casa

El grupo actual de pacientes con HAPI es más heterogéneo de lo que se pensaba.
Los pacientes que cumplen los criterios de la HAPI pero presentan indicios de una HP asociada al tabaquismo deberían recibir más atención científica en el futuro para aclarar a qué grupo de HP pertenecen estos pacientes y qué opciones de tratamiento eficaces existen.
Se necesitan urgentemente ensayos de tratamiento prospectivos, controlados con placebo y aleatorizados para aclarar las opciones de tratamiento de la HP presumiblemente asociada al tabaquismo.

Literatura:

Lewis RA, Thompson AAR, Billings CG, et al: La enfermedad pulmonar parenquimatosa leve y/o la baja capacidad de difusión influyen en la supervivencia y la respuesta al tratamiento en pacientes diagnosticados de hipertensión arterial pulmonar idiopática. Revista Respiratoria Europea; doi: 10.1183/13993003.00041-2020.
Hoeper MM, Pausch C, Grünig E, et al: Fenotipos de hipertensión arterial pulmonar idiopática determinados mediante análisis de conglomerados a partir del registro COMPERA. Journal of Heart and Lung Transplantation 2020; 39: 1435-1444; doi: 10.1016/j.healun.2020.09.011.
Trip P, Nossent EJ, De Man FS, et al: Capacidad de difusión gravemente reducida en la hipertensión arterial pulmonar idiopática: características de los pacientes y respuestas al tratamiento. Revista Respiratoria Europea; doi: 10.1183/09031936.00184412.
Chandra S, Shah SJ, Thenappan T, et al: Capacidad de difusión del monóxido de carbono y mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar. Journal of Heart and Lung Transplantation 2010; 29: 181-187; doi: 10.1016/J.HEALUN.2009.07.005.
Olsson KM, Fuge J, Meyer K, et al: Más sobre la hipertensión arterial pulmonar idiopática con baja capacidad de difusión. Revista Respiratoria Europea 2017; 50; doi: 10.1183/13993003.00354-2017.
Hoeper MM, Apitz C, Grünig E, et al: Terapia dirigida de la hipertensión arterial pulmonar. DMW 2016; S33-S41.
Hoeper MM, Apitz C, Grünig E, et al: Terapia dirigida de la hipertensión arterial pulmonar: Recomendaciones actualizadas de la Conferencia de Consenso de Colonia 2018. Int J Cardiol 2018; 272: 37-45; doi: 10.1016/j.ijcard.2018.08.082.
Trip P, Nossent EJ, De Man FS, et al: Capacidad de difusión gravemente reducida en la hipertensión arterial pulmonar idiopática: características de los pacientes y respuestas al tratamiento. European Respiratory Journal 2013; 42: 1575-1585; doi: 10.1183/09031936.00184412.
Hoeper MM, Dwivedi K, Pausch C, et al: Fenotipado de la hipertensión arterial pulmonar idiopática: un análisis de registro. Lancet Respir Med 2022; 10(10): 937-948; doi: 10.1016/S2213-2600(22)00097-2.

COIs:

Halank: Honorarios por actividades de conferenciante y consultor de AstraZeneca, Janssen y MSD. Gastos de viaje de Janssen. Todo ello no relacionado con el presente documento de revisión
Heberling: Honorarios por conferencias y actividades de consultoría y gastos de viaje de Janssen-Cillag y MSD.
Kolditz: ninguna en relación con este trabajo
Koschel: ninguno en relación con este trabajo

InFo NEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023; 5(3): 6–11