Los nuevos enfoques terapéuticos son prometedores

Los resultados de investigaciones recientes indican que las células inmunitarias asociadas a Th2 y las citocinas desempeñan un papel importante en la patogénesis del prurigo nodular (PN). Esta es la diana terapéutica de los dos biológicos, que se consideran una luz de esperanza para los pacientes gravemente afectados en particular. El dupilumab bloquea el efecto de la IL-4 y la IL-13 y recientemente Swissmedic le concedió una ampliación de indicación para la NP. El nemolizumab, también biológico, está dirigido contra la IL-31 y ya ha sido autorizado en algunos otros países para el tratamiento de la NP.

“El prurigo nodular tiene un efecto muy negativo en el bienestar de los pacientes”, subraya la Prof. Dra. Dagmar Simon, médico jefe del Departamento de Dermatología del Inselspital de Berna [1]. Lo más importante para los pacientes es que el picor disminuya. Los afectados sufren a menudo trastornos del sueño y la incidencia de trastornos de ansiedad y depresión es superior a la media en los pacientes con prurigo nodular (PN). La NP se manifiesta con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad y mayores [2]. “El prurigo nodular es un subtipo de prurigo crónico”, explicó el ponente. El diagnóstico de prurigo crónico puede realizarse si el picor persiste durante al menos seis semanas, existen signos de rascado repetido (por ejemplo, excoriaciones y cicatrices) y se presentan múltiples lesiones pruriginosas localizadas o generalizadas [3].

Las lesiones características por arañazo dominan el cuadro clínico

Una característica clínica de la NP son los nódulos/pápulas/placas predominantemente excoriadas y parcialmente escamosas, a veces con un centro blanquecino e hiperpigmentación en los bordes. Los cambios cutáneos nodulares se caracterizan por un picor persistente. El rascado provoca lesiones en la piel [4]. Como resultado, se forman excoriaciones en la superficie de los nódulos, que tienden a formar depósitos queratósicos o verruciformes e incrustaciones hemorrágicas [2]. Los lugares de predilección de la NP son las extremidades y la parte superior de la espalda, según el ponente [1]. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se presentan nódulos o lesiones cutáneas en número variable [4]. Las características histológicas de la NP son hiperqueratosis, acantosis irregular muy pronunciada y fibras de colágeno verticales. En la piel pueden detectarse infiltrados linfohistiocíticos inflamatorios específicos, ocasionalmente también con leucocitos eosinófilos [5].

Círculo picor-rascado y mecanismos neuroinmunológicos

Una función de barrera cutánea reducida (por ejemplo, debido a una mutación de la filagrina) facilita la entrada de sustancias irritantes que activan la liberación de mediadores inflamatorios en los queratinocitos y desencadenan respuestas inmunitarias inflamatorias Th2 (Fig. 1). Los linfocitos Th2 activados (células Th2) provocan la migración y activación de macrófagos, basófilos y eosinófilos. “Esto a su vez conduce a la secreción de citoquinas, que pueden inducir directa o indirectamente el picor”, explicó el profesor Simon. Las citocinas IL-4 e IL-13 provocan, entre otras cosas, la sensibilización y estimulación directa de las neuronas sensoriales, la proliferación de células Th2 y la migración de linfocitos al tejido [6]. La IL-31 se une al receptor alfa de la IL-31 (IL-31Rα) y al receptor beta de la oncostatina M, que se localizan en los queratinocitos, las células inmunitarias dérmicas y las neuronas sensoriales de la epidermis y la dermis [6]. “Y, curiosamente, las fibras nerviosas de la dermis se ramifican”, afirma el Prof. Simon. Pero no sólo ocurre en la piel, sino también en el sistema nervioso, explicó el ponente. A veces sólo se necesitan estímulos mínimos para desencadenar un picor, lo que significa que el umbral es muy bajo. La alteración de las señales de los receptores inhibidores, responsables de la transmisión del picor en el sistema nervioso central (SNC), desempeña aquí un papel importante, según informó el ponente [1]. El SNC reacciona de forma exagerada a los estímulos mínimos y también asocia los estímulos neutros con el picor. Además, se produce una hiperinervación de los nervios periféricos y la producción continua de citoquinas promotoras de la inflamación conduce a una activación (subliminal) de los nervios periféricos.

Varias dianas terapéuticas

Existe un programa de tratamiento adaptado a cada etapa de la terapia. “Pero en el futuro probablemente nos centraremos más en las nuevas terapias”, admitió el profesor Simon [1]. Esto se refiere principalmente al dupilumab y al nemolizumab. El esquema paso a paso prevé el siguiente procedimiento: En primer lugar, se utilizan corticosteroides tópicos; si es necesario, pueden añadirse inhibidores tópicos de la calcineurina. Y especialmente en pacientes con formas localizadas, la capsaicina funciona a veces relativamente bien. También se utiliza gabapentina, paroxetina o naloxona. Para el tratamiento sistémico, pueden utilizarse los inmunosupresores clásicos (Ciclosporina o MTX) o, más recientemente, los biológicos.

Dupilumab y nemolizumab como nuevos faros de esperanza

Swissmedic concedió este año a Dupilumab ^(Dupixent®) una indicación ampliada para adultos con NP de moderada a grave en los que las terapias tópicas prescritas no son eficaces [7]. Los efectos de este anticuerpo monoclonal se basan en la unión a la cadena α del receptor de la interleucina (IL)-4, de forma que se bloquea el efecto de la IL-4 y la IL-13. El programa de estudio de fase III PRIME/PRIME2, doble ciego y controlado con placebo, investigó la eficacia y la seguridad del dupilumab en 311 adultos con NP no controlada. El dupilumab mostró mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas en el picor y las lesiones cutáneas en comparación con el placebo. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y recibieron 300 mg de dupilumab s.c. o placebo cada 14 días durante un periodo de 24 semanas. Se alcanzaron todos los criterios de valoración primarios y secundarios importantes especificados de antemano. Se consiguió una reducción de ≥4 puntos en la Escala de Calificación Numérica del Peor Picor (WI-NRS) en la semana 24 del 60,0% en el brazo del estudio con dupilumab frente al 18,4% con placebo (intervalo de confianza del 95% [KI]: 27,8–57,7; p<0,001) y en la semana 12 los valores correspondientes fueron 37,2% y 22,0% respectivamente (IC 95%; 2,3-31,2; p=0,022) (Fig. 2 ). Las señales de seguridad correspondían al perfil de seguridad conocido de dupilumab [8].

El anticuerpo contra el receptor IL-31 nemolizumab aún no se comercializa en Suiza, pero también se han obtenido resultados considerables en ensayos clínicos en la indicación PN. En un estudio de fase II, 70 pacientes con NP de moderada a grave fueron aleatorizados 1:1 a nemolizumab frente a placebo. En el brazo de tratamiento, la WI-NRS disminuyó 4,5 puntos (-53,0%) en la semana 4 en comparación con 1,7 puntos (-20,2%) con placebo (IC 95%; -46,8 a -18,8; p<0,001) [9].

Congreso: Jornadas de formación dermatológica de Zúrich

Literatura:

1. «Prurigo nodularis», Prof. Dr. med. Dagmar Simon,
   Zürcher Dermatologische Fortbildungstage, 22.–23.06.2023.
2. Bruckner-Tuderman L, Zillikens D (Hrsg.) O. Braun-Falco, Dermatologie, Venerologie und Allergologie. 7. Auflage Springer Verlag 2018; 761–777.
3. Pereira MP, et al.: EADV Task Force Pruritus group members. European academy of dermatology and venereology European prurigo project: expert consensus on the definition, classification and terminology of chronic prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(7): 1059–1065.
4. Saco M, Cohen G: Prurigo nodularis: picking the right treatment. The Journal of Family Practice 2015; 64: 221–226.
5. Lee MR, Shumack S: Prurigo nodularis: a review. Australasian Journal of Dermatology 2005; 46: 211–218.
6. Ingrasci G, et al.: The pruritogenic role of the type 2 immune response in diseases associated with chronic itch. Exp Dermatol 2021; 30(9): 1208–1217.
7. Swissmedic: Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (letzter Abruf 20.09.2023)
8. Yosipovitch G, et al.: Dupilumab in patients with prurigo nodularis: two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Nat Med 2023; 29(5): 1180–1190.
9. Ständer S, et al.: Trial of Nemolizumab in Moderate-to Severe Prurigo Nodularis. NEJM 2020; 382(8): 706–716.
10. Wong L-S, Yen Y-T: Chronic Nodular Prurigo: An Update on the Pathogenesis and Treat-ment. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(20): 12390. www.mdpi.com/1422-0067/23/20/12390 (letzter Abruf, 20.09.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 38–39