Semaglutida en pacientes con obesidad e insuficiencia cardiaca

Se sabe desde hace tiempo que la clase de principio activo de los agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) reduce las consecuencias cardiovasculares en los diabéticos y provoca una pérdida de peso significativa en los pacientes con obesidad. En el Congreso de la ESC celebrado en Ámsterdam se presentaron los resultados de STEP-HFpEF, un ensayo controlado aleatorizado (ECA) que probaba la semaglutida frente al placebo en pacientes con obesidad e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFpEF) [2].

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICfEp) representa más de la mitad de todos los casos de insuficiencia cardiaca (IC) [3], es una causa importante de morbilidad y mortalidad y se asocia a una elevada carga de síntomas y discapacidad física [4]. La prevalencia de la IC-FEM está aumentando debido al envejecimiento de la población y a la creciente prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 (DMT2) [5]; sin embargo, a pesar de este rápido incremento de la carga económica y sanitaria, pocos tratamientos han demostrado mejorar los resultados [6,7].

La IC-FEM suele ser también consecuencia de la obesidad y de los trastornos metabólicos y hemodinámicos asociados [5,8–14]. Los pacientes con el fenotipo de obesidad representan la mayoría de los pacientes con IC-FEM y presentan un fenotipo único [14–17]. En comparación con el fenotipo no obeso, los individuos con el fenotipo obeso de la IC-FEp presentan un aumento del volumen plasmático y del volumen sanguíneo en tensión, una remodelación más concéntrica del ventrículo izquierdo y una elevada prevalencia de hipertensión (que en sí misma es un factor importante en el desarrollo y la progresión de la IC-FEp), una disfunción más grave del ventrículo derecho, un mayor grosor de la grasa epicárdica y un gasto cardíaco epicárdico total más elevado. [14,18]lo que conlleva una mayor carga sintomática, una peor capacidad funcional y una calidad de vida (CdV) más deteriorada [19,20].

Una de las razones probables de la falta de terapias eficaces para la IC-FEp es que ninguna de las terapias para la IC actualmente en uso se dirige directamente al trastorno más fundamental que conduce a la IC-FEp (es decir, la obesidad). En pacientes con el fenotipo de obesidad de la IC-FEM, la restricción calórica produjo una pérdida de peso del 7% y una mejora de la capacidad de ejercicio y del estado de salud medido por el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) [8]. Los estudios observacionales han demostrado que una pérdida de peso clínicamente significativa puede conllevar una reducción significativa de la presión de llenado y una mejora de la función cardiaca, lo que cabe esperar que mejore los síntomas, las limitaciones físicas y la calidad de vida, así como que reduzca los acontecimientos clínicos [21,22].

Ninguno de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha ha investigado la farmacoterapia para la pérdida de peso como posible intervención para el fenotipo de obesidad de la IC-FEM. La aparición de potentes agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón de acción prolongada (GLP-1RA) representa una oportunidad única para desarrollar una opción terapéutica novedosa para el fenotipo de obesidad de la IC-FEM [23,24]. En estudios anteriores, la administración una vez a la semana de semaglutida en pacientes con sobrepeso y obesos con y sin DMT2 produjo una pérdida de peso significativa, que se asoció a una mejora de varios factores de riesgo cardiometabólico (incluida la presión arterial sistólica [PAS] y la presión arterial diastólica) [23,25,26]. Además, la semaglutida redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes con T2D [27].

Línea directa del CES para el estudio STEP-HFpEF

El programa STEP-HFpEF comprende dos estudios aleatorizados, internacionales, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo en personas con el fenotipo obeso de la HFpEF: STEP-HFpEF (Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad e IC-FEM) (en personas con obesidad y HFpEF y sin diabetes) y STEP-HFpEF DM (Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad y HFpEF y diabetes tipo 2) (en personas con obesidad, HFpEF y T2D). En ambos estudios, los participantes elegibles fueron aleatorizados 1:1 para recibir 2,4 mg de semaglutida administrados por vía subcutánea o un placebo equivalente una vez a la semana como complemento del tratamiento estándar (Fig. 1 ) [2]. La aleatorización se estratificó en función del índice de masa corporal (IMC) inicial (<35,0 ^kg/m2 o ≥35,0 ^kg/m2). Ambos estudios incluyeron una visita de cribado para determinar la elegibilidad, seguida de una visita de aleatorización para aquellos que resultaron elegibles y aceptaron participar. A la aleatorización le siguió una escalada de dosis de 16 semanas para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, aumentando la dosis cada cuatro semanas hasta alcanzar la dosis máxima tolerada. A partir de entonces, se realizó una visita de estudio cada ocho semanas hasta el final del tratamiento (semana 52), con un periodo de seguimiento de cinco semanas tras el final del tratamiento.

Los participantes en ambos estudios eran elegibles si tenían una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥45%, clase funcional II a IV de la NYHA, puntuación de resumen clínico KCCQ (CSS) <90 Punkte und ≥1 der folgenden Punkte aufwiesen: 1) erhöhter Füllungsdruck (basierend auf einer Rechtsherzkatheteruntersuchung oder einer Fernmessung des Pulmonalarteriendrucks); 2) erhöhte natriuretische Peptidwerte (NP) (mit Schwellenwerten, die nach dem Ausgangs-BMI gestaffelt sind) plus echokardiografische Anomalien; oder 3) HF-Krankenhausaufenthalt in den vorangegangenen 12 Monaten plus Bedarf an laufenden Diuretika und/oder echokardiografische Anomalien. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine vorangegangene oder geplante bariatrische Operation, eine selbst angegebene Veränderung des Körpergewichts von mehr als 5 kg innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung, ein kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage) aufgetretenes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine HF-Hospitalisierung oder ein Blutdruck von mehr als 160 mm Hg beim Screening. Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von ≥6,5% wurden von STEP-HFpEF ausgeschlossen, Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von>10% de STEP-HFpEF DM.

Objetivo primario y criterios de valoración

El objetivo primario del estudio es investigar los efectos de semaglutida 2,4 mg una vez a la semana sobre la función física, los síntomas y el peso corporal en comparación con placebo, ambos además del tratamiento estándar, en participantes con el fenotipo de obesidad de la IC-FEM. Los puntos finales primarios duales correspondientes son: 1) el cambio en el KCCQ-CSS desde el inicio hasta las 52 semanas; y 2) el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta las 52 semanas.

El KCCQ es un instrumento estandarizado y autoadministrado de 23 ítems que cuantifica los síntomas relacionados con la IC (frecuencia, gravedad y cambios recientes), la función física, la calidad de vida y la función social [28]. Para cada dominio, la validez, la reproducibilidad, la capacidad de respuesta y la interpretabilidad se demostraron de forma independiente tanto para las poblaciones con IC con fracción de eyección contenida como para las poblaciones con IC-FEp [29]. Las puntuaciones se transforman en un rango de 0 a 100, en el que las puntuaciones más altas reflejan un mejor estado de salud [30]. El KCCQ-CSS comprende las áreas funcionales de síntomas y física del KCCQ.

Objetivos secundarios y exploratorios y criterios de valoración

Los objetivos secundarios confirmatorios del programa son investigar los efectos de semaglutida 2,4 mg una vez a la semana sobre el beneficio clínico global, la 6MWD y la inflamación reflejada por la proteína C reactiva (PCR). Los criterios de valoración secundarios confirmatorios correspondientes incluyen el criterio de valoración compuesto jerárquico del beneficio clínico global (consistente en muerte por todas las causas, eventos de IC, umbrales múltiples de cambio en el KCCQ-CSS desde el inicio hasta las 52 semanas y cambio en la 6MWD de 30 m o más desde el inicio hasta las 52 semanas), cambio en la 6MWD desde el inicio hasta las 52 semanas y cambio en la PCR desde el inicio hasta las 52 semanas.

Los objetivos secundarios y exploratorios de apoyo incluyen los efectos de la semaglutida en varios umbrales de pérdida de peso y el KCCQ-CSS, la 6MWD, los efectos en otros dominios del KCCQ y resultados adicionales comunicados por los pacientes, el cambio en la presión arterial y la circunferencia de la cintura, el cambio en la medicación diurética y para la presión arterial, los biomarcadores de IC y los efectos en los eventos de IC.

Los pacientes con limitaciones funcionales significativas fueron reclutados para el estudio

En ambos estudios, alrededor de la mitad de los participantes eran mujeres. El 75% de los participantes padecía ICFpEF (fracción de eyección ≥50%) y el 25% IC con una fracción de eyección ligeramente reducida (fracción de eyección 45-49%). La mediana del IMC era de ~37 ^kg/m2, las comorbilidades como la hipertensión, la enfermedad coronaria y la fibrilación auricular eran frecuentes. Los niveles de péptido natriurético N-terminal tipo B (NT-proBNP) estaban elevados al inicio en ambos estudios. La mayoría de los participantes en ambos estudios fueron tratados con betabloqueantes, bloqueantes de la renina-angiotensina y diuréticos, y aproximadamente un tercio recibió antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Aunque el uso de un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) fue poco frecuente en el estudio STEP-HFpEF, casi un tercio de los participantes en el estudio STEP-HFpEF-DM tomaban un inhibidor del SGLT2 al inicio del estudio. Cabe destacar que los pacientes de STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM presentaban un deterioro significativo de los síntomas, las limitaciones físicas y el rendimiento físico, con una puntuación inicial del KCCQ-CSS de ~59 en ambos estudios y una 6MWD de 320 m y 280 m, respectivamente.

Criterios de valoración coprincipales: Aumento de la calidad de vida, disminución del peso corporal

Los pacientes del grupo de semaglutida tuvieron una mejora media en el KCCQ-CSS de 16,6 puntos, mientras que los pacientes del grupo placebo tuvieron una mejora media de 8,7 puntos (diferencia de tratamiento estimada de 7,8 puntos, intervalo de confianza del 95%: 4,8 a 10,9; p<0,001). El grupo de semaglutida también mostró una pérdida media de peso corporal del 13%, en comparación con algo menos del 3% en el grupo placebo (diferencia de tratamiento estimada del 10,7%, IC del 95%: -11,9 a -9,4; p<0,001).

Mayor mejoría sintomática y reducción de peso

Todos los demás criterios de valoración secundarios también se alcanzaron en el estudio. Estos incluían una mayor mejora en la prueba de la marcha de 6 minutos (casi 22 metros más de distancia caminada) y una denominada “win-ratio” para los criterios de valoración clínicos estructurados jerárquicamente, que incluían la mortalidad, los episodios de insuficiencia cardiaca y la mejora de la calidad de vida (KCCQ-CSS). También en este caso los resultados mostraron una superioridad a favor de la semaglutida.

Por último, la semaglutida también mostró una reducción significativa del marcador de inflamación proteína C reactiva. En los análisis exploratorios, también se examinó el marcador de insuficiencia cardiaca NT-proBNP, que, según la bibliografía, muestra niveles séricos más bajos con el aumento de la obesidad. Curiosamente, paralelamente a la reducción significativa del peso en el estudio, también se produjo una reducción significativa del NT-proBNP al cabo de un año en el grupo de semaglutida en comparación con el grupo placebo.

Mejora de los síntomas y el rendimiento de la insuficiencia cardiaca

En el estudio STEP-HFpEF presentado aquí, la administración de semaglutida produjo una mayor mejora de la calidad de vida y de la distancia recorrida al cabo de un año en comparación con el placebo, así como una reducción significativa del peso corporal. Esto también se asoció a una mayor reducción del NT-proBNP y de la proteína C reactiva. Así pues, se ha demostrado por primera vez que la semaglutida produce una mejora funcional en pacientes con IC-FEM y sobrepeso/obesidad. El grado en que esto influye en la supervivencia libre de eventos es objeto de nuevos estudios en curso. El Dr. Mikhael Kosiborod, Vicepresidente de Investigación del St Luke’s Mid America Heart Institute de Kansas City, concluye que la semaglutida se ha convertido ahora en el primer compuesto que demuestra que puede tratar específicamente la obesidad en pacientes con IC-FEM y, en particular, que la magnitud de la mejora sintomática en los pacientes no se había observado antes con ningún otro compuesto. Aún no se ha investigado hasta qué punto el tratamiento farmacológico de la obesidad altera positivamente el aumento de las presiones de llenado y la reducción de la distensibilidad ventricular que constituyen la base fisiopatológica de la IC-FEp, y también reduce los criterios de valoración clínicos como las hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardiaca, y actualmente es objeto de estudios en curso [1].

Congreso: CES 2023

Literatura:

Kosiborod MN: STEP HFpEF: semaglutida una vez a la semana en personas con HFpEF y obesidad. Sesión Hot Line 1, Congreso ESC 2023, Ámsterdam, 25 de agosto de 2023.
Kosiborod MN, et al: Design and Baseline Characteristics of STEP-HFpEF Programme Evaluating Semaglutide in Patients With Obesity HFpEF Phenotype. JACC: Heart Failure 2023; https://doi.org/10.1016/j.jchf.2023.05.010.
Roger VL: Epidemiología de la insuficiencia cardiaca: una perspectiva contemporánea. Circ Res 128 (2021): 1421-1434.
Redfield MM, Borlaug BA: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: una revisión. JAMA, 329 (2023), 827-838.
Borlaug BA, et al: Obesidad e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: nuevos conocimientos y objetivos fisiopatológicos. Cardiovasc Res 118 (2023), 3434-3450.
McDonagh TA, et al: Directrices 2021 de la ESC para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Eur Heart J 42 (2021): 3599-3726.
Heidenreich PA, et al: 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 79(17), (2022): 1757-1780.
Kitzman DW, et al: Efecto de la restricción calórica o del entrenamiento con ejercicio aeróbico sobre el consumo máximo de oxígeno y la calidad de vida en pacientes obesos de edad avanzada con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 315 (2016), 36-46.
Paulus WJ, Tschöpe C: Un nuevo paradigma para la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: las comorbilidades impulsan la disfunción y el remodelado miocárdico a través de la inflamación endotelial microvascular coronaria.
J Am Coll Cardiol 62 (2013): 263-271.
Sharma K, Kass DA: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: mecanismos, características clínicas y terapias. Circ Res 115 (2014): 79-96.
Bowen TS, et al: La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada induce alteraciones moleculares, mitocondriales, histológicas y funcionales en el músculo esquelético respiratorio y de las extremidades de las ratas. Eur J Heart Fail 17 (2015): 263-272.
Shah SJ, et al: Tratamiento fenotipo-específico de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: una hoja de ruta multiorgánica: Circulation 134 (2016): 73-90.
Lai YH, et al: Cambios relacionados con la obesidad en la estructura y función cardiacas entre hombres y mujeres asiáticos. J Am Coll Cardiol 69 (2017): 2876-2878.
Obokata M, et al: Pruebas que apoyan la existencia de un fenotipo obeso distinto de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. Circulation 136 (2017): 6-19.
Borlaug BA: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y reducida: diferentes perfiles de riesgo para diferentes enfermedades. Eur Heart J 34 (2013): 1393-1395.
Pandey A, et al: Índice de masa corporal, péptidos natriuréticos y riesgo de resultados adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada: análisis del ensayo TOPCAT. J Am Heart Assoc 7 (2018): Artículo e009664.
Nassif ME, et al: The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicentre randomized trial. Nat Med 27 (2021): 1954-1960.
Sorimachi H, et al: Obesidad, capacitancia venosa y distensibilidad venosa en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. Eur J Heart Fail 23 (2021): 1648-1658.
Reddy YNV, et al: Caracterización del fenotipo obeso de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada: un estudio auxiliar del ensayo RELAX. Mayo Clin Proc 94 (2019): 1199-1209.
Reddy YNV, et al: Calidad de vida en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada: importancia de la obesidad, la capacidad funcional y la inactividad física. Eur J Heart Fail 22 (2020): 1009-1018.
Reddy YNV, et al: Efectos hemodinámicos de la pérdida de peso en la obesidad: una revisión sistemática y metaanálisis. J Am Coll Cardiol HF 7 (2019): 678-687.
Sorimachi H, et al: Cambios a largo plazo en la estructura y función cardiacas tras la cirugía bariátrica. J Am Coll Cardiol 80 (2022): 1501-1512.
Wilding JPH, et al: Semaglutida una vez a la semana en adultos con sobrepeso u obesidad. N Engl J Med, 384 (2021), pp. 989-1002.
Jastreboff AM, et al: Tirzepatida una vez a la semana para el tratamiento de la obesidad. N Engl J Med, 387 (2022): 205-216.
Davies M, et al: Semaglutida 2-4 mg una vez a la semana en adultos con sobrepeso u obesidad, y diabetes tipo 2 (STEP 2): un ensayo aleatorizado, doble ciego, doble simulación, controlado con placebo, fase 3. Lancet 397 (2021): 971-984.
Kosiborod MN, et al: La semaglutida mejora los factores de riesgo cardiometabólico en adultos con sobrepeso u obesidad: análisis exploratorios STEP 1 y 4. Diabetes Obes Metab 25 (2023): 468-478.
Marso SP, et al: Semaglutida y resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med 375 (2016): 1834-1844.
Green CP, et al: Desarrollo y evaluación del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City: una nueva medida del estado de salud para la insuficiencia cardiaca. J Am Coll Cardiol, 35 (2000): 1245-1255.
Joseph SM, et al: Rendimiento comparable del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y reducida. Circ Heart Fail, 6 (2013): 1139-1146.
Spertus JA, et al: Interpretación del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City en ensayos clínicos y atención clínica: revisión del estado del arte de la JACC. J Am Coll Cardiol, 76 (2020), 2379-2390.