En Suiza, cada año se diagnostica cáncer de intestino a más de 4.000 personas. No provoca ningún síntoma durante mucho tiempo, por lo que su detección precoz es especialmente importante. Otro componente es influir en la vía de señalización para mejorar el pronóstico. El carcinoma urotelial afecta cada año a casi 1.400 personas en Suiza. Las terapias combinadas podrían ser eficaces en este caso, como sugieren los resultados del estudio actual.
Los cánceres gastrointestinales (GI superior/inferior y hepatobiliares) causan más muertes por cáncer que cualquier otro sistema corporal. La activación de la vía de señalización Wnt favorece los cánceres gastrointestinales comunes, pero es difícil influir con certeza en esta vía de señalización. La inhibición del puercoespín, una enzima esencial para la actividad del ligando Wnt, tiene potencial clínico para suprimir el Wnt de forma segura y tolerable. Preclínicamente, los tumores GI con variantes de la vía de señalización Wnt ascendente (pérdida de función de RNF43 [LoF], ganancia de función de RSPO [GoF]) son dependientes de los ligandos Wnt y particularmente sensibles al RXC004, un inhibidor de la porcupina de molécula pequeña. Utilizando datos de Caris, se analizaron 278 649 muestras de tumores humanos (de las 58 líneas de tumores sólidos) para determinar la prevalencia de variantes de la vía Wnt aguas arriba y las características asociadas [1].
La prevalencia de RNF43_LoF, RSPO2_GoF y RSPO3_GoF fue del 1,3%, 0,1% y 0,3% en todas las líneas; aumentó al 3,6%, 0,2% y 0,9% en las líneas GI. Los cánceres más comunes en términos de prevalencia combinada dependiente de ligando Wnt fueron el cáncer colorrectal: intestino delgado (9,6%), cáncer colorrectal (CCR; 5,9%), páncreas (5,4%) y estómago (4,3%). De 15025 casos de CCR, 13886 (92%) eran microsatélites estables (MSS). En los casos de cáncer MSS, la prevalencia de RNF43_LoF fue del 2,6% y de RSPO2/3_GoF del 1,6%; la prevalencia global fue, por tanto, del 4,2%. El BRAF_V600E se presentó con mayor frecuencia en los casos de cáncer MSS dependientes de ligandos Wnt (42%) que en los casos WT (3,4%). En los cánceres MSS, las variantes Wnt aguas arriba se asociaron a un mal pronóstico en todos los casos o en los casos BRAF_WT en comparación con los casos WT.
Terapia combinada para el carcinoma urotelial
El niraparib (N) es un inhibidor de (PARP)-1/-2 (inh) y el cabozantinib (C) es un inhibidor de los receptores tirosina quinasa (RTK) dirigido a múltiples RTK (c-MET, TYRO3, AXL, MER). Se ha sugerido que la activación aberrante de c-MET puede reducir la respuesta a los inhibidores de PARP (PARPi).
Los datos preclínicos muestran que la inhibición de c-Met hace que las células sean más sensibles al PARPi. Se investigó la seguridad de la N + C en el carcinoma de células renales claras avanzado o en el carcinoma urotelial metastásico (CUm). Ahora se dispone de datos sobre la seguridad y eficacia en una cohorte de expansión de mUC [2].
Se incluyeron pacientes con un diagnóstico histopatológico confirmado de mUC (fase II) que habían sido tratadas previamente con al menos dos terapias previas, una de ellas a base de platino, y una puntuación ECOG de 0-2. Se requerían funciones adecuadas de médula ósea, hígado y riñón. Los pacientes recibieron N/C 100/40 mg p.o. una vez al día en ciclos de 28 días.
Primeros datos provisionales analizados
El primer análisis provisional incluye a 44 pacientes con mUC. La edad media era de 67 años y el 98% de los pacientes eran varones. Todas las pacientes habían recibido tratamiento a base de platino y el 80% había recibido inmunoterapia. La mediana del número de ciclos administrados es de 3, y 13 pacientes siguen en tratamiento en el momento de este análisis. La tasa de control de la enfermedad fue del 47,7% y la ORR del 15,9%. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 5,9 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y de supervivencia global fue de 3,8 y 8,7 meses respectivamente; la SLP a los 6 meses fue del 31%. Los acontecimientos adversos más comunes de todas las severidades incluyeron: astenia (71%), hipertensión (43%), diarrea (27%), estreñimiento (27%), anemia (25%) y eritrodisestesia palmo-plantar (23%). Por lo tanto, se demostró que la combinación de N 100 mg/d + C 40 mg/d puede administrarse con seguridad y es clínicamente eficaz en una población no seleccionada y muy pretratada según los biomarcadores.
Terapia combinada para el cáncer colorrectal
A diferencia de otros cánceres que responden a agentes únicos, como el cáncer de pulmón y la leucemia mieloide crónica, el cáncer colorrectal (CCR) implica una compleja red de interacciones entre oncogenes activadores y, por tanto, es más probable que responda a una terapia multiobjetivo. Alrededor del 10% de las mutaciones del CCR se localizan en el gen BRAF, siendo BRAFV600E la más común. Aunque esta mutación puede abordarse con una eficacia relativamente alta mediante terapias dirigidas a un único objetivo, existe una cohorte de mutaciones atípicas de BRAF que provocan una mayor resistencia a los tratamientos disponibles en la actualidad. Además, una gran proporción de estas mutaciones atípicas de BRAF son poco conocidas.
Se utilizaron el análisis de componentes principales y métodos de aprendizaje de agrupación semisupervisada para clasificar los mutantes que no fueron asignados por el anterior sistema de clasificación BRAF [3]. Utilizando redes proteína-proteína ya establecidas, esto se superpuso a los datos de esencialidad génica para clasificar con éxito 84 nuevas mutaciones BRAF.
Se demostró que las mutaciones atípicas de BRAF tienen puntuaciones CERES significativamente más positivas que las mutaciones de clase 1 y, por tanto, deben cooperar con otros oncogenes para impulsar la oncogénesis debido a su menor potencial oncogénico. Se han identificado varios genes clave (incluidos PIK3CA, EGFR y MEK) como posibles dianas farmacológicas para las líneas celulares con mutaciones atípicas de clase 2 y 3 de BRAF. Por último, el antiguo sistema de clasificación Yao se amplió para crear un sistema de clasificación de mutantes BRAF más completo, el Sistema de Clasificación Yao Plus, que incluye más mutaciones BRAF atípicas.
Congreso: ESMO 2023
Literatura:
- Cook N, et al: Oportunidades terapéuticas para la inhibición de la porcupina en el cáncer gastrointestinal. 222P. Congreso ESMO 2023.
- Castellano Gauna DE, et al: Estudio de fase I-II de niraparib más cabozantinib en pacientes con cáncer urotelial/renal avanzado (ensayo NICARAGUA). 2366P. 23.10.2023. Congreso ESMO 2023.
- Madduri AB, et al: Ampliación de un sistema de clasificación de mutaciones atípicas de BRAF para mejorar las terapias dirigidas en células de cáncer colorrectal. 27P. 22.10.2023. Congreso ESMO 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 18 (publicado el 16.12.23, antes de impresión)
