Progreso de la terapia con JAKi y diagnóstico más precoz

El tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) está dirigido principalmente a utilizar medicación antiinflamatoria para aliviar el dolor y prevenir el desarrollo de anquilosis [1]. En esta entrevista, el Prof. Dr. Denis Poddubnyy, de la Charité de Berlín, nos habla de los retos y avances en el tratamiento de la AS.

La AS es una enfermedad inflamatoria crónica que se manifiesta principalmente en las articulaciones sacroilíacas (SIJ) y la columna vertebral [2]. Los afectados sufren dolor de espalda inflamatorio y pueden experimentar restricciones de movilidad a medida que la enfermedad progresa [2]. Con los inhibidores del TNF (TNFi), los inhibidores de la interleucina-17 (IL-17i) y los inhibidores de la Janus quinasa (JAKi), ya existen fármacos eficaces que pueden contrarrestar la inflamación y la progresión de los cambios estructurales [3, 4]. El profesor Poddubnyy explica cómo el establecimiento de inhibidores de la Janus quinasa (JAKi) y un diagnóstico más precoz de la EA pueden mejorar aún más el resultado del tratamiento de los pacientes.

Prof Dr Denis Poddubnyy, Jefe de Reumatología, Charité Universitätsmedizin Berlin, Alemania

DIAGNÓSTICO

¿Cuáles son los mayores retos a la hora de diagnosticar la EA en la actualidad?

A pesar de la mejora constante, sigue habiendo un gran retraso en el diagnóstico. Hace unos 20 años, el retraso medio en el diagnóstico en Europa seguía siendo de unos 10 años, mientras que en la actualidad ronda los 5-6 años. Sin embargo, esto sigue siendo muy largo. En la mayoría de los casos, el diagnóstico tardío se debe a que las personas con EA son remitidas a los reumatólogos demasiado tarde. El principal punto de contacto para los pacientes con dolor de espalda suele ser su médico de cabecera o su cirujano ortopédico. Deben recordar que la inflamación también puede estar detrás del dolor. Especialmente cuando el dolor de espalda crónico se presenta en personas jóvenes menores de 40 años y tiene características inflamatorias, debe ser aclarado por un reumatólogo. Las características inflamatorias incluyen, por ejemplo, dolor de espalda que empeora en reposo, se produce por la noche y va acompañado de rigidez matutina en la espalda.

Además, no existen parámetros de diagnóstico absolutamente fiables. El dolor de espalda inflamatorio también puede darse en pacientes con enfermedades degenerativas. Además, ciertos cambios en la imagen radiográfica o en la resonancia magnética pueden ser inespecíficos. Esto se aplica en particular al edema de médula ósea en la articulación sacroilíaca, un síntoma central de la sacroileítis activa. El edema de médula ósea también puede producirse como reacción a una sobrecarga mecánica, como en las mujeres después del parto. Para distinguir el edema inducido mecánicamente del edema inflamatorio típico de la médula ósea, la localización en la articulación es relevante. Una localización central en la articulación es bastante inespecífica, mientras que los cambios estructurales como las erosiones son típicos de la EA. Existe una necesidad insatisfecha en la formación de reumatólogos y ortopedistas para diferenciar entre problemas mecánicos e inflamatorios en el diagnóstico por imagen, lo que mejoraría notablemente los diagnósticos.

¿Por qué es importante realizar un diagnóstico precoz y preciso de la EA?

Una corta duración de los síntomas al inicio de la terapia se asocia a una buena respuesta a la misma. En primer lugar, evita la centralización del dolor. Como resultado, los pacientes pueden conseguir muy buenos resultados terapéuticos al inhibir la inflamación, y posiblemente llegar a estar completamente libres de síntomas e inflamación. En segundo lugar, se evita la progresión estructural. Cuanto antes se inicie el control de la actividad inflamatoria, mayor será la probabilidad de evitar una anquilosis pronunciada y, por tanto, daños estructurales irreversibles y limitaciones funcionales. Por lo tanto, cuanto antes tratemos, mejor, porque un diagnóstico precoz también va de la mano de un tratamiento precoz.

En la práctica clínica diaria, ¿distingue entre pacientes con espondiloartritis axial (axSpA) radiográfica, es decir, EA, y no radiográfica?

Esta distinción no es relevante para la práctica clínica diaria. Hago el diagnóstico “axSpA” y anoto también “espondilitis anquilosante” y “AS” para que todo el mundo pueda entenderlo. El concepto de axSpA no radiográfico es importante cuando los pacientes no presentan cambios estructurales pronunciados. En este caso, hay que tener mucho cuidado, ya que en ausencia de cambios estructurales, la especificidad de los cambios inflamatorios activos del edema de médula ósea disminuye. El edema de médula ósea en ausencia de cambios estructurales es casi siempre menos específico que el edema de médula ósea en el fondo de cambios estructurales. Los cambios estructurales que provoca la axSpA tienden a aparecer al principio del curso de la enfermedad. Éstas pueden detectarse muy bien con imágenes transversales como la resonancia magnética o la tomografía computarizada, razón por la cual el diagnóstico por imagen desempeña un papel tan importante en el diagnóstico y la interpretación de los cambios inflamatorios activos.

GESTIÓN Y SEGUIMIENTO

¿Cómo implica a sus pacientes en las decisiones de tratamiento y en la definición de los objetivos del mismo?

Es muy importante que los pacientes entiendan qué enfermedad tienen y qué queremos conseguir. Hay que explicarles que la EA es una enfermedad inflamatoria crónica y que nuestras medidas están encaminadas a mantener la inflamación bajo control y conservar la función física. Para lograrlo, tanto los médicos como los pacientes deben ser activos. Los médicos dan medicación y consejos, mientras que los pacientes deben contribuir, por ejemplo, haciendo ejercicios regulares de fisioterapia, manteniéndose activos y no fumando. Se trata de factores importantes que pueden contribuir al éxito de la terapia y al mantenimiento a largo plazo del rendimiento y la funcionalidad.

En su opinión, ¿cuáles son las recomendaciones más importantes y los retos específicos en el seguimiento de los pacientes con EA?

El seguimiento depende esencialmente de lo activa que esté la enfermedad. El bienestar de los pacientes es relevante en la práctica clínica diaria. Para normalizarlo, se utilizan ciertas puntuaciones que desempeñan un papel tanto en los estudios clínicos como en la práctica clínica diaria. Durante mucho tiempo se utilizó el BASDAI*, pero hoy en día se recomienda el ASDAS*. Además del BASDAI, el ASDAS también incluye una evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del paciente. También realizo el BASFI* con mis pacientes unas dos veces al año para comprobar las restricciones funcionales y ver si las restricciones de movimiento están empeorando. Sin embargo, el control de la progresión estructural no está firmemente prescrito. Esto se debe a que no hay consecuencias prácticas. Si veo que un paciente ha desarrollado dos nuevos sindesmofitos en los últimos años, mi enfoque del tratamiento no cambiaría. Para evitar futuros sindesmofitos y anquilosis, la actividad de la enfermedad debe mantenerse bajo control. Esto corresponde a un BASDAI de <4 o ASDAS <2,1, en el mejor de los casos <1,3.

¿Cuál es el objetivo de su tratamiento? ¿Y hay criterios de valoración específicos que sean especialmente relevantes desde el punto de vista clínico para alcanzar su objetivo?

Con la EA, nuestro objetivo es claramente lograr la remisión. La remisión se define como la ausencia de síntomas y de inflamación (valor ASDAS <1,3), que hoy en día es un objetivo perfectamente alcanzable. Si no se puede lograr la remisión por diversas razones, el objetivo es minimizar la actividad de la enfermedad. Un ASDAS <2,1 seguiría siendo aceptable. Si el valor es superior a éste, deberá comprobar siempre por qué no está alcanzando el objetivo de la terapia. ¿Se debe realmente a que la actividad inflamatoria no está bajo control? ¿O existen otras razones para el dolor y el fracaso a la hora de lograr un control aceptable de los síntomas?

TRATAMIENTO

Según su experiencia, ¿cuál es la mayor necesidad no cubierta en el tratamiento de la EA?

Deberíamos examinar con especial atención a los pacientes que están siendo tratados con una terapia antiinflamatoria probablemente eficaz pero que siguen sin alcanzar nuestros objetivos terapéuticos. Puede haber varias razones para la escasa respuesta. En primer lugar, hay pacientes que no responden biológica o inmunológicamente a la terapia. En los pacientes con EA, sin embargo, esto sólo ocurre en un 5-10% de todos los no respondedores. En segundo lugar, hay pacientes que no responden debido a una sensibilización central. Esto plantea un problema mucho mayor en la práctica clínica diaria, ya que la sensibilización central puede conducir al desarrollo de un síndrome de dolor crónico. Aún no está claro cómo abordar este problema. Debido a la diversidad de los no respondedores, los pacientes deben ser inspeccionados de cerca para determinar si es más apropiado un cambio de terapia o una intensificación de la misma. Si hay indicios de sensibilización central, como dolor en amplias zonas del cuerpo, es necesario recurrir a las medidas disponibles actualmente en la medicina del dolor. Esto requiere un tratamiento complejo, no sólo medicación, y representa una de las mayores y más relevantes necesidades no cubiertas en este ámbito.

¿Qué importancia tiene un inicio de acción rápido para el tratamiento de la EA?

A menudo, los pacientes sólo acuden a nosotros cuando llevan meses o años padeciendo dolor. Recordemos que el tiempo medio hasta el diagnóstico es de 5-6 años. Un mes más o menos juega un papel menos importante en el curso de la enfermedad. Es mucho más importante diagnosticar la enfermedad lo antes posible.

Participaron en el programa Upadacitinib desde el principio. ¿Cuál es su experiencia con los JAKi en general y con el upadacitinib en el tratamiento de la EA?

Hace sólo 7-8 años, aún nos preguntábamos si los JAKi tenían algún efecto sobre la inflamación en la EA. En aquel momento, ya existían varios fármacos, como los inhibidores de la IL-6, que eran prometedores pero que luego fracasaron en los ensayos clínicos. Después llegaron los primeros ensayos de fase 2 con tofacitinib y filgotinib y más tarde con upadacitinib, todos los cuales mostraron una clara superioridad sobre el placebo. Los estudios sobre los análisis de la expresión génica demostraron entonces que el JAKi puede lograr una inhibición muy amplia de las vías de señalización inflamatoria. Es muy probable que el bloqueo de varias vías de señalización determine la eficacia de los JAKi en la EA. Ahora disponemos de una nueva clase de sustancias que es tan eficaz en el ámbito musculoesquelético como los productos biológicos establecidos. Ahora se sabe que pueden utilizarse TNFi, IL-17i o JAKi para la inflamación axial, mostrando todos ellos una eficacia comparable. Sin embargo, existen diferencias en las manifestaciones extramusculoesqueléticas. Se dispone de datos sólidos sobre el TNFi en la uveítis, y los IL-17i son muy potentes en la piel. Entonces, ¿qué nicho ocupan los JAKi? A mí me parece que los JAKi siguen el patrón de los TNFi, con eficacia en las manifestaciones musculoesqueléticas y extramusculoesqueléticas. Por ejemplo, varios JAKi ya están autorizados para las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas. Ahora también se dispone de nuevos datos sobre la artritis psoriásica y la uveítis. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes tratados con upadacitinib tienen una probabilidad significativamente menor de desarrollar uveítis en comparación con los tratados con placebo. Creo que obtendremos más claridad en los próximos años y el JAKi también se abrirá camino en las recomendaciones de tratamiento.

UPADACITINIB

Basado en el programa clínico SELECT-AXIS [2, 5-7] y su experiencia los puntos fuertes del upadacitinib en el tratamiento de la EA? ¿Hasta qué punto es importante demostrar una eficacia consistente en diferentes poblaciones de pacientes?

El programa comenzó con un estudio bastante pequeño que sólo incluía a pacientes con axSpA radiológica, es decir, EA, que no habían sido tratados previamente con biológicos. Los pacientes tras el fracaso del TNFi o de los biológicos también se incluyeron en un estudio de seguimiento. En todos los estudios, el upadacitinib fue claramente superior al placebo con respecto a los criterios de valoración. Me gustaría destacar especialmente la buena eficacia incluso tras el fracaso biológico. En los pacientes que no responden suficientemente a los biológicos, suele ser difícil conseguir una buena respuesta tras cambiar de terapia. El upadacitinib ha dado resultados convincentes en este grupo de pacientes, con una eficacia similar a la de los pacientes bio-naïve. Esto es algo único en el sector de las AS. Los aspectos de seguridad del estudio también fueron importantes, ya que aún existe un gran debate sobre la seguridad de los JAKi. Sin embargo, no hubo nuevos problemas de seguridad y apenas registramos acontecimientos al inicio de los estudios que hubieran causado revuelo, como acontecimientos cardiovasculares graves o casos de cáncer.

La IRM se desarrolló como parte del programa SELECT AXIS [8] y mostraron sistemáticamente mejoras en los valores SPARCC* de la columna vertebral y la articulación sacroilíaca. ¿Qué importancia tienen los resultados de la resonancia magnética además de cumplir los criterios de valoración clínicos como ASAS y ASDAS?

En los estudios clínicos, el diagnóstico por imagen es un indicador muy bueno del efecto antiinflamatorio objetivable de la medicación. Si se produce una fuerte reducción de la actividad inflamatoria en la articulación sacroilíaca y la columna vertebral con una terapia concreta, como el upadacitinib, entonces sabemos que el fármaco está funcionando. Esto también reduce todos los síntomas asociados a la inflamación. También muestra que es muy probable que se inhiba la progresión de los cambios estructurales, sobre todo en la columna vertebral. Si la inflamación se mantiene permanentemente bajo control, no hay motivo para que se desarrollen nuevos sindesmofitos. Así pues, los JAKi tienen probablemente un efecto similar sobre la progresión radiográfica que los TNFi, por ejemplo. Ya se ha demostrado que la inhibición de la progresión radiográfica se produce -aunque con retraso- si se controla permanentemente la inflamación.

¿Qué lugar ocupa el upadacitinib en su algoritmo de tratamiento para pacientes con EA?

Según las recomendaciones actuales, los biológicos suelen recomendarse como terapia de primera línea tras el fracaso de los antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, nada impide a los médicos utilizar también JAKi, por ejemplo upadacitinib, como terapia de primera línea para la EA. También es importante tener en cuenta la forma en que se administra la medicación. Los biológicos se administran siempre en forma de inyecciones y hay personas que prefieren claramente los comprimidos a las inyecciones. En situaciones en las que se prefiere claramente una forma de dosificación oral o no hay alternativa, las sustancias orales como el upadacitinib ocupan el primer lugar.

Conclusión

En resumen, un diagnóstico precoz pero también correcto es muy importante. Por lo tanto, hago un llamamiento a todos los médicos para que examinen a los jóvenes con dolor de espalda inflamatorio para detectar la presencia de EA. Una vez realizado el diagnóstico, debemos intentar controlar la actividad inflamatoria por todos los medios. Esto no sólo permite controlar los síntomas, sino que también evita la progresión estructural a largo plazo.

*ASAS: Assessment in Spondylo Arthritis international Society; ASDAS: Puntuación de la actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante; BASDAI: índice de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante de Bath; BASFI: índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath; JAKi: inhibidor de la cinasa Janus; articulaciones Si: articulaciones sacroilíacas; SPARCC: Consorcio de Investigación de la Espondiloartritis de Canadá.

Breve información Rinvoq

Este artículo ha sido elaborado con el apoyo financiero de AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-230084 09/2023

Este artículo se ha publicado en alemán.

Literatura

1 Smolen, J.S., et al, Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 6-16.
2 Kiltz, U., et al, Effect of Upadacitinib on Quality of Life and Work Productivity in Active Non-radiographic Axial Spondyloarthritis: Results From Randomised Phase 3 Trial SELECT-AXIS 2. Rheumatol Ther, 2023. 10(4): p. 887-899.
3 Sieper, J. y D. Poddubnyy, Espondiloartritis axial. Lancet, 2017. 390(10089): p. 73-84.
4 Ramiro, S., et al, Recomendaciones ASAS-EULAR para el manejo de la espondiloartritis axial: actualización de 2022. Ann Rheum Dis, 2023. 82(1): p. 19-34.
5 Deodhar, A., et al, Upadacitinib for the treatment of active non-radiographic axial spondyloarthritis (SELECT-AXIS 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2022. 400(10349): p. 369-379.
6 Deodhar, A., et al, Upadacitinib in Active Ankylosing Spondylitis: 1-Year Results From the Double-Blind, Placebo-Controlled SELECT-AXIS 1 Study and Open-Label Extension. Arthritis Rheumatol, 2021 Jul 1. doi: 10.1002/art.4191.
7. van der Heijde, D., et al, Eficacia y seguridad de upadacitinib en pacientes con espondilitis anquilosante activa (SELECT-AXIS 1): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2/3. The Lancet, 2019. 394(10214): p. 2108-2117.
8. van der Heijde, D., et al, Eficacia y seguridad de upadacitinib para la espondilitis anquilosante activa refractaria a la terapia biológica: un ensayo de fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Ann Rheum Dis, 2022. 81(11): p. 1515-1523.

Los profesionales pueden solicitar las referencias en medinfo.ch@abbvie.com.

Contribución en línea desde el 31.10.2023