En la ASH de Nueva Orleans se debatieron tres estudios sobre la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma no hodgkiniano: Por un lado, se trataba de una actualización del análisis de la fase 1 del estudio CLL11. Se investigó el beneficio de añadir GA101 o rituximab al clorambucilo en el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC y comorbilidades. Además, se presentaron los resultados de un análisis específico por sexos sobre el rituximab en la terapia de mantenimiento en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y linfoma folicular (FL). Por último, hablaron del seguimiento de seis años del ensayo PRIMA, que investigó el rituximab en la terapia de mantenimiento de dos años en pacientes con FL.
(ag) El Dr. med. Valentin Goede, del Hospital Universitario de Colonia, presentó los resultados del estudio CLL11, un gran estudio de fase III que investiga la quimioinmunoterapia de primera línea en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y comorbilidades [1]. Esto incluía una actualización del análisis de fase 1 que comparaba GA101 (obinutuzumab) más clorambucilo (GClb) con Clb y rituximab más Clb (RClb) con Clb. En aquel momento, se demostró que la GClb y la RClb eran superiores a la quimioterapia con Clb sola en términos de eficacia. Como parte de la actualización, se ha ampliado el periodo de observación.
El grupo de estudio estaba formado por pacientes con LLC sin tratamiento previo y una puntuación total de >6 en la Escala de Calificación de la Enfermedad Acumulada (CIRS) y/o un aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) de <70 mL/min. Recibieron Clb solo (6 ciclos de 0,5 mg/kgKG por vía oral los días 1, 15 y cada 28 días), GClb (100 mg i.v. el día 1, 900 mg i.v. el día 2, 1000 mg los días 8 y 15 en el primer ciclo; 1000 mg el día 1 en los ciclos 2-6) o RClb (375 mg/m2 i.v. el día 1 en el primer ciclo; 500 mg/m2 el día 1 en los ciclos 2-6).
Resultados: La actualización abarcó un periodo de observación medio de 23 meses. “En primer lugar, podemos decir que se confirmaron los resultados de la fase primaria 1: En comparación con el Clb solo, las combinaciones GClb y RClb provocaron una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia libre de progresión (criterio de valoración primario). Tanto GClb como RClb alcanzaron una significación de p<0,0001. Los periodos actualizados de supervivencia sin progresión fueron de 26,7 meses con GClb, 16,3 con RClb y 11,1 con Clb”, afirmó el Dr. Goede. La supervivencia global (uno de los criterios de valoración secundarios) mostró un beneficio significativo del GClb sobre el Clb (p=0,002), pero no del RClb sobre el Clb (p=0,113). Al final de la recogida de datos, el 9% de los pacientes habían fallecido bajo GClb, el 15% bajo RClb y el 20% bajo Clb.
Estudio NHL13
El Prof. Dr. med. Ulrich Jäger, Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT), Salzburgo, habló sobre las ventajas de la terapia de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma agresivo de células B [2].
Un estudio de 2012 pudo demostrar que las pacientes femeninas con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) se beneficiaban más del rituximab en primera línea que los pacientes masculinos [3]. Lo mismo se aplica a la terapia de mantenimiento del LDCBG recidivante [4] y a la terapia de inducción y mantenimiento con rituximab en el linfoma folicular (LF) [5]. “Entonces, ¿por qué las mujeres reaccionaron de forma diferente a la droga que los hombres? Se habló del menor peso corporal o del menor volumen de distribución del fármaco en las mujeres como posibles causas”.
En su estudio NHL13, el AGMT investigó el rituximab como terapia de mantenimiento en pacientes con LDCBG y FL de grado 3 en remisión completa o remisión completa no confirmada tras el tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina y prednisona/prednisolona). Llegó a la conclusión de que la terapia de mantenimiento con rituximab no prolongaba significativamente ni la supervivencia libre de eventos ni la libre de progresión. Sólo se pudo observar una tendencia en la supervivencia libre de eventos y una menor incidencia de recidivas. En el segundo análisis provisional, también se encontraron toxicidades diferentes en mujeres y hombres. “Esto nos llevó a examinar los resultados en función del sexo en el análisis final”, explicó el profesor Jäger.
Diseño del estudio: En el estudio NHL13 se estudiaron 683 pacientes, 662 con LDCBG y 21 con FL (grado 3). En la terapia de mantenimiento, o bien recibieron rituximab 375 mg/m2 cada dos meses durante dos años (n=338) o bien sólo fueron monitorizados (n=345). Habían completado previamente entre cuatro y ocho ciclos de tratamiento con el régimen R-CHOP y se encontraban en remisión completa o en remisión completa no confirmada. La mediana del periodo de observación fue de 45 meses. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de acontecimientos y uno de los criterios de valoración secundarios fue la supervivencia libre de progresión.
Resultados específicos por sexo del análisis final: mientras que la supervivencia libre de acontecimientos se prolongó en los hombres que recibieron rituximab en comparación con los que recibieron observación (84,1 frente a 74,4% a los tres años, p=0,0267), no ocurrió lo mismo en las mujeres (76,8 frente a 78,7%). El efecto fue especialmente pronunciado en los pacientes varones con un IPI <1 (“Índice Pronóstico Internacional”). El rituximab también tuvo un efecto significativo en la supervivencia libre de progresión sólo en los hombres en comparación con el grupo de control (89 frente a 77,6% después de tres años, p=0,0058). En cambio, no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia global. “En cuanto a los efectos secundarios, más mujeres sufrieron al menos un efecto secundario de grado 3 o 4 que hombres (21,7 frente a 12,3%, p=0,0297)”, dijo el Prof. Jäger. “En consecuencia, este subanálisis no planificado y específico para cada sexo arrojó resultados sorprendentes: La terapia de mantenimiento con rituximab bimensual proporciona beneficios significativos a los hombres con LDCBG y FL de grado 3, lo que sugiere la importancia de una dosificación correcta del rituximab. Puede ser necesario prolongarlo y tomarlo a dosis mayores en hombres con linfomas agresivos de células B, en particular los del subgrupo de IPI bajo.”
Actualizar el estudio PRIMA
El Dr. Gilles Andre Salles, de los Hospices Civils de Lyon, ofreció una actualización sobre el seguimiento a seis años del ensayo PRIMA [6]: “PRIMA investigó el rituximab en terapia de mantenimiento de dos años en 1018 pacientes con FL que habían respondido previamente a una de las tres inmunoquimioterapias de primera línea no aleatorizadas. Los resultados del análisis final con un seguimiento de 36 meses mostraron una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte en los pacientes que recibieron rituximab (n=505) [7]. Ahora hemos ampliado el periodo de observación tres años más”.
Resultados: Hubo un beneficio sostenido y consistente de la terapia de mantenimiento de dos años con rituximab tras la inmunoquimioterapia incluso después de este periodo.
El valor de supervivencia sin progresión a los seis años fue del 42,7% en el grupo de observación y del 59,2% en el grupo de rituximab (p<0,0001).
El efecto del rituximab fue consistente en los diferentes subgrupos (edad, sexo, categoría de puntuación del Índice Pronóstico Internacional del Linfoma Folicular-[FLIPI-], tipo de quimioterapia de inducción y respuesta).
No se observaron toxicidades adicionales o inesperadas a largo plazo con el rituximab. Los efectos secundarios más comunes en el estudio original fueron las infecciones. En ese momento, se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 y 4 en el 24% de los pacientes que recibieron rituximab y en el 17% del grupo de observación (p=0,0026).
Los resultados de la supervivencia global son comparables en los dos grupos (11,3% murieron en el brazo de observación, 11,7% en el brazo de rituximab). Los motivos de muerte fueron principalmente linfomas, otros tumores malignos e infecciones.
El grado de transformación histológica no difirió en los dos brazos de tratamiento.
“Así que descubrimos que, incluso tras un seguimiento significativamente prolongado, la supervivencia sin progresión se mantenía constante y era significativamente mejor tras dos años de terapia de mantenimiento con rituximab que sin dicho tratamiento”, concluyó su presentación el Dr. Salles.
Fuente: 55ª Reunión Anual de la ASH, 7-10 de diciembre de 2013, Nueva Orleans
Los resultados del análisis de la fase 2, que también se debatieron en la ASH, se presentarán en la próxima InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE.
Literatura:
- Goede V, et al: Comparación directa de obinutuzumab (GA101) más clorambucil (Clb) frente a rituximab más Clb en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y afecciones médicas coexistentes (comorbilidades): Resultados finales de la fase 2 del ensayo CLL11. Resumen nº 6 de la ASH.
- Jäger U, et al: El mantenimiento con rituximab prolonga significativamente la supervivencia libre de acontecimientos (SLE) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes varones con linfoma agresivo de células B en el estudio NHL13. Resumen ASH nº 851.
- Müller C, et al: El papel del sexo y el peso en el aclaramiento de rituximab y la semivida de eliminación sérica en pacientes ancianos con LDCBG. Sangre 2012 Abr 5; 119(14): 3276-3284. doi: 10.1182/blood-2011-09-380949. epub 2012 Feb 15.
- Gisselbrecht C, et al: Terapia de mantenimiento con rituximab tras trasplante autólogo de células madre en pacientes con linfoma difuso de células B grandes CD20(+) recidivante: análisis final del ensayo colaborativo en linfoma agresivo recidivante. J Clin Oncol 2012 dic 20; 30(36): 4462-4469. doi: 10.1200/JCO.2012.41.9416. Epub 2012 Oct 22.
- Jäger U, et al: Las concentraciones séricas de rituximab durante la inmunoquimioterapia del linfoma folicular se correlacionan con el sexo del paciente, la infiltración de la médula ósea y la respuesta clínica. Haematologica 2012 Sep; 97(9): 1431-1438. Epub 2012 Abr 17.
- Salles GA, et al: El seguimiento actualizado a 6 años del estudio PRIMA confirma el beneficio del mantenimiento con rituximab durante 2 años en pacientes con linfoma folicular que responden a la inmunoquimioterapia de primera línea. Resumen nº 509 de la ASH.
- Salles G, et al: Mantenimiento con rituximab durante 2 años en pacientes con linfoma folicular de alta carga tumoral que responden a rituximab más quimioterapia (PRIMA): un ensayo controlado aleatorizado de fase 3. Lancet 2011 ene 1; 377(9759): 42-51. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7. epub 2010 dic 20.
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(1): 26-27
