Un antídoto contra los inhibidores del Factor Xa está haciendo grandes progresos en los ensayos clínicos: Andexanet alfa. Los nuevos resultados se presentaron en el Congreso del Colegio Americano de Cardiología celebrado en San Diego: Según éstos, el antídoto también puede lograr una inversión rápida y casi completa de la anticoagulación en pacientes que toman rivaroxaban.
Millones de personas reciben ya tratamiento con inhibidores del factor Xa y es probable que el mercado de los anticoagulantes siga creciendo. Esto también aumenta el interés de los fabricantes por poder ofrecer por fin antídotos específicos eficaces contra los nuevos anticoagulantes orales. Se calcula que alrededor del 1-4% de las personas tratadas con inhibidores del factor Xa experimentan hemorragias graves cada año, y un 1% adicional requiere una intervención quirúrgica de urgencia. Para ambas situaciones, se necesita urgentemente un antídoto específico para revertir rápidamente la anticoagulación.
Tal solución la promete el nuevo antídoto Andexanet alfa, que actúa como una especie de “cebo” para los inhibidores del Factor Xa en la sangre. La molécula recombinante se parece al factor Xa humano (pero no tiene su función coagulante). De este modo, “atrae” al agente anticoagulante que circula por la sangre y se une a él con gran afinidad y de forma competitiva. La anticoagulación se invierte rápidamente, ya que los inhibidores ya no son capaces de acoplarse al factor Xa humano y bloquearlo. En el futuro, Andexanet alfa debería poder utilizarse tanto a corto plazo mediante la administración de un bolo intravenoso como a más largo plazo añadiendo una infusión prolongada. Esto permite su uso en diversos escenarios clínicos.
Programa ANNEXA™
El llamado programa ANNEXA™ consiste en varios ensayos aleatorios controlados de fase III que utilizan criterios de valoración aceptados por la FDA.
En la primera parte del estudio ANNEXA-A, en la que se probó el antídoto contra el apixaban en 33 voluntarios sanos y se dosificó como un único bolo intravenoso, ya se pudo presentar un efecto significativo (inversión del efecto del apixaban entre dos y cinco minutos después del bolo en aproximadamente un 94%). La tolerabilidad fue muy buena, con sólo tres reacciones leves a la infusión. A principios de abril, el fabricante anunció que la segunda parte del ensayo, en la que se administró Andexanet en bolo y en infusión continua para mantener la reversión de la anticoagulación, también cumplió los criterios de valoración establecidos. Así, el efecto persistió durante la infusión continua de dos horas.
Además, existen cuatro estudios de fase II independientes con voluntarios sanos, que también demostraron que el antídoto anulaba de forma inmediata y persistente el efecto de los anticoagulantes (además de apixaban y rivaroxaban, también se probó edoxaban). La tolerabilidad fue buena, no se produjeron acontecimientos trombóticos en el total de 140 participantes.
Efecto antídoto contra el rivaroxaban
Los resultados presentados en el Congreso del ACC se refieren a ANNEXA-R, un ensayo de fase III que prueba el efecto del antídoto del rivaroxaban. De forma análoga al estudio ANNEXA-A, el diseño es en dos partes, con una administración a corto plazo y otra a largo plazo. En la primera parte, se incluyeron 41 voluntarios sanos de entre 50 y 75 años. Recibieron rivaroxaban 20 mg/día durante cuatro días y después -cuatro horas después de la última dosis de rivaroxaban, es decir, en el momento de máxima concentración plasmática (Cmáx)- andexanet como bolo i.v. de 800 mg o placebo en una proporción de 2:1.
La eficacia se evaluó mediante criterios de valoración de biomarcadores. El criterio de valoración primario fue el nivel de antifactor Xa entre dos y cinco minutos después del bolo (en relación con el nivel máximo antes de la administración del bolo). Los criterios de valoración secundarios incluían las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán no unido y los niveles de generación de trombina (determinados por el potencial de trombina endógena [ETP]).
Reversión significativa de la anticoagulación
En total, 27 pacientes recibieron andexanet y 14 personas recibieron placebo. El criterio de valoración primario se alcanzó con una elevada significación estadística y en poco tiempo; además, el fármaco fue bien tolerado. En concreto, Andexanet redujo la actividad del rivaroxaban en más de un 90% en el punto de medición más bajo. Un número significativamente mayor de personas alcanzó este nadir con el antídoto (n=26) que con el placebo (n=0), p<0,0001. El rivaroxaban no unido también se redujo de forma muy significativa en sangre en comparación con el placebo. La PTE, a su vez, aumentó significativamente con el antídoto, alcanzando niveles normales de generación de trombina en 26 de 27 sujetos a los 10 minutos del bolo. No se produjeron efectos secundarios graves o severos ni eventos trombóticos.
En la segunda parte de ANNEXA-R, aproximadamente 40 sujetos sanos recibirán un bolo de andexanet de 800 mg seguido de una infusión continua de 8 mg/min durante 120 minutos o placebo tras la misma fase inicial con rivaroxaban. Se espera que los resultados se publiquen este año.
Estudio de confirmación en curso
Como parte de la presentación acelerada prevista para finales de 2015, también está en marcha un ensayo de fase IV para evaluar los resultados clínicos de andexanet en pacientes con hemorragias agudas graves. Basándose en la reversión inmediata y casi completa de la anticoagulación en ANNEXA-A y ANNEXA-R, se prevé firmemente que andexanet será el primer antídoto universal específico que reciba la aprobación contra los inhibidores del factor Xa. Ya se le concedió el estatus de medicamento huérfano a finales de febrero de 2015.
Fuente: American College of Cardiology 14-16 de marzo de 2015, San Diego
CARDIOVASC 2015; 14(3): 34-35
