En una entrevista con DERMATOLOGIE PRAXIS, el Dr. med. Simon Müller, médico jefe de dermatología del Hospital Universitario de Basilea, habla sobre el tema “Terapia de la psoriasis en placas”. Ofrece una visión general de los avances de los últimos años, analiza las ventajas e inconvenientes de la era de los productos biológicos y habla de sus experiencias en la clínica. También se abordan la selección de pacientes, la marcha psoriásica y la adherencia.
Dr. Müller, ¿cómo valora personalmente los avances en la terapia de la psoriasis desde el cambio de milenio? O más concretamente: ¿Qué ventajas y desventajas decisivas le aportó la era de los biológicos como clínico?
Dr. Müller:
La introducción de los productos biológicos estimuló la investigación básica y clínica sobre la psoriasis. Como resultado, se han hecho grandes progresos en la comprensión de la patogénesis, pero también en la tratabilidad. La enorme actividad investigadora en psoriasis durante los últimos 15 años se debe sin duda en gran parte al enorme volumen del mercado mundial, que surge en parte por la prevalencia de alrededor del 2% en la población normal y la cronicidad.
Mientras tanto, como clínico casi tengo un problema de lujo: puedo elegir entre varias terapias de sistema bien y muy bien eficaces. Puede resultar difícil llevar la cuenta y decidir qué terapia es la más adecuada para cada paciente. Además de la buena eficacia y la menor toxicidad orgánica en comparación con el metotrexato o la ciclosporina, los biológicos también nos aportaron un nuevo perfil de efectos secundarios y una multiplicación de los costes de los fármacos en comparación con estas terapias sistémicas convencionales, dos aspectos que debo tener en cuenta como clínico.
¿Cómo deciden en la clínica dermatológica de Basilea cuándo utilizar terapia local, UV o sistémica (siguen estrictamente la gravedad o los valores PASI/BSA/DLQI)?
En principio, ya seguimos las recomendaciones del Programa de Consenso Europeo de 2010, es decir, PASI >10 o BSA >10, siempre que el DLQI sea también >10. En última instancia, por supuesto, las necesidades del paciente y factores individuales como las comorbilidades también influyen en la planificación de la terapia. Las recomendaciones también incluyen criterios “blandos” para situaciones especiales que permiten cierto margen de maniobra, como la resistencia al tratamiento de zonas pequeñas, la infestación de las uñas, los genitales o la palmoplantar. La evaluación de una terapia sistémica en pacientes con artritis psoriásica, niños, mujeres embarazadas, pacientes con una enfermedad consuntiva o infecciosa, demencia o mal cumplimiento tiene lugar con nosotros en equipo o en grupo. interdisciplinar.
¿Cómo funciona el Índice Dermatológico de Calidad de Vida (DLQI) como herramienta de toma de decisiones en la clasificación de la gravedad? En su opinión, ¿tiene sentido valorar tanto la evaluación subjetiva de la enfermedad por encima de la evaluación médica clínica en lo que respecta a la decisión terapéutica?
La mayoría de los ensayos miden la respuesta PASI-75 o, en ensayos más recientes, la respuesta PASI-90 o incluso el aclaramiento como criterio de valoración primario. Esto también es útil para que los estudios puedan compararse, al menos aproximadamente, de forma objetiva. Por otro lado, el PASI no refleja la valoración subjetiva del paciente, lo que da lugar a una evaluación de la gravedad unilateral centrada en el médico. Por este motivo, personalmente considero que el DLQI es muy útil como “herramienta de toma de decisiones”, porque una respuesta PASI-50 ya puede suponer una mejora subjetiva mayor para un paciente que, por ejemplo, una respuesta PASI-75 para otro. Además, aunque el PASI es adecuado para los estudios clínicos, según mi experiencia no siempre es factible en la práctica clínica diaria y está sujeto a una importante variabilidad entre evaluadores.
Sin embargo, el hecho de que el DLQI esté incluso mejor valorado que el PASI según el mencionado Programa de Consenso Europeo se considera controvertido porque los pacientes infratratados tienen un mayor riesgo de sufrir una “marcha psoriásica” o “erupción psoriásica” acelerada. sería posible un aumento de la artritis psoriásica. Además, el DLQI sólo pregunta sobre los últimos siete días, por lo que puede ser sólo una instantánea insuficiente.
Sobre la terapia local: ¿Cómo y con qué ventajas pueden combinarse los corticosteroides tópicos con análogos de la vitamina D3 o con ácido salicílico?
La terapia combinada de corticosteroides tópicos con análogos de la vitamina D3 o ácido salicílico es más potente que la monoterapia respectiva y ahorra esteroides. Con los análogos de la vitamina D3, es importante tener en cuenta que debe utilizarse un máximo de un tubo de 100 g por semana debido al potencial de hipercalcemia. Según el compendio de medicamentos, no debe utilizarse en niños por falta de experiencia, aunque no se define ningún límite de edad. El efecto queratolítico del ácido salicílico es útil siempre que exista una descamación importante, entre otras cosas para mejorar la penetración de los corticosteroides tópicos. En los niños, no debe realizarse una aplicación a gran escala de ácido salicílico debido a su potencial neurotoxicidad y nefrotoxicidad.
¿Qué importancia tiene hoy en día la terapia UV (especialmente desde la introducción de los productos biológicos)?
Las terapias UV han sido un pilar del tratamiento de la psoriasis moderada a grave durante décadas. Sin embargo, como pudimos demostrar basándonos en nuestros propios datos, su importancia ha disminuido claramente desde la introducción de los productos biológicos para esta indicación. En nuestra clínica, el número de tratamientos con terapia UV se ha reducido aproximadamente a la mitad en los últimos 15 años, y no hemos realizado ningún sistema PUVA desde hace varios años. Sin embargo, la terapia UV sigue teniendo un papel importante en las formas leves o inicialmente en las formas moderadas a graves hasta que la terapia del sistema haga efecto. La combinación posterior con la terapia sistémica está contraindicada debido al riesgo potencialmente mayor de fotocarcinogénesis. Ocasionalmente, la terapia UV puede ofrecer una alternativa a la terapia sistémica, por ejemplo durante el embarazo o en caso de ciertas contraindicaciones como una hepatopatía grave.
¿Qué novedades o sustancias activas hay en el campo de los productos biológicos y las moléculas pequeñas y cómo las clasifica?
En los últimos tres años, varios de estos productos, como los antagonistas de la IL-17 secukinumab y brodalumab o las pequeñas moléculas apremilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa-4, y tofacitinib, un inhibidor de la janus quinasa, han alcanzado la madurez de mercado y, en algunos casos, ya han sido aprobados para la psoriasis y la artritis psoriásica en algunos países. De ellos, sólo Cosentyx® (secukinumab) está aprobado actualmente en Suiza. Es probable que los demás también reciban la aprobación en este país en los próximos uno o dos años.
La autorización de comercialización del brodalumab dio un giro inesperado el 22 de mayo de 2015. Debido a los informes de pensamientos y acciones suicidas durante la fase de “extensión abierta”, Amgen ha detenido el desarrollo ulterior de brodalumab con efecto inmediato. La responsabilidad del brodalumab recae ahora en AstraZeneca y el futuro de este producto es incierto. Tras el efalizumab y el briakinumab, este es otro ejemplo de biológico que se retira bruscamente debido a problemas de seguridad poco antes o incluso después de su aprobación en el mercado.
Otros numerosos productos biológicos y pequeñas moléculas se encuentran actualmente en fase II y III de ensayo y probablemente nos mantendrán ocupados a medio plazo. El verdadero valor de todos estos nuevos productos sólo quedará claro tras cinco o diez años de experiencia en el mercado. Sin embargo, en los ensayos clínicos, al menos algunos de ellos son prometedores, ya que pueden funcionar con mayor rapidez y eficacia que los biológicos establecidos. Las terapias orales como el apremilast también pueden ofrecer nuevos beneficios.
Además de las nuevas terapias sistémicas, actualmente se están investigando como tópicos en ensayos clínicos los inhibidores de la Janus quinasa, los inhibidores de la fosfodiesterasa y los nuevos análogos de la vitamina D. Hay algunas voces que afirman que ya se ha alcanzado la saturación del mercado de antipsoriásicos – y todavía hay algunos nuevos en proyecto. Así, cada vez es más difícil que un solo producto destaque sobre los demás. Quizás esta saturación del mercado tenga un efecto favorable sobre los precios de estas terapias desde el punto de vista de la economía sanitaria, lo que sería bienvenido. También cabe esperar nuevas perspectivas, sobre todo en materia de precios, con los llamados biosimilares, que estimularán el mercado de los antipsoriásicos en los próximos años, cuando expire la protección de las patentes del etanercept y el adalimumab.
¿Con qué frecuencia se utiliza el metotrexato en su clínica (en comparación con los otros tratamientos sistémicos convencionales o los biológicos)?
El metotrexato está bien probado, muy a menudo es eficaz con buena tolerancia y al mismo tiempo es el más rentable de todos los tratamientos sistémicos para la psoriasis. Por este motivo, sigue siendo la terapia de primera línea de elección para la psoriasis de moderada a grave, contraindicaciones incluidas. Se excluye el embarazo.
¿Cómo se decide qué biológico es el más adecuado para cada paciente?
Esencialmente sobre la base de las seis preguntas siguientes: 1. ¿existe la artritis psoriásica?; 2. ¿es obeso el paciente?; 3. ¿es más importante iniciar el tratamiento rápidamente? 4. ¿es la máxima eficacia (por ejemplo, debido a la eritrodermia) lo más importante?; 5. ¿es bueno el cumplimiento?; ¿Son previsibles las interrupciones de la terapia?
Las “Recomendaciones suizas para el tratamiento biológico de la psoriasis” ayudan entonces a encontrar el biológico adecuado según la situación. Mientras tanto, ustekinumab también ha recibido la aprobación para la artritis psoriásica en Suiza y la Agencia Europea del Medicamento ha evaluado positivamente el uso de adalimumab en niños con psoriasis a partir de cuatro años. Queda por ver dónde se posicionará el recién lanzado secukinumab en condiciones cotidianas, pero la superioridad demostrada sobre el etanercept y el ustekinumab en los ensayos de fase III es al menos prometedora.
¿Hasta qué punto son eficaces los biológicos individuales aprobados para la psoriasis en comparaciones a corto y largo plazo (existen siquiera suficientes estudios cara a cara en este ámbito)?
La interpretación de las comparaciones de eficacia de los productos biológicos es compleja y cada fabricante puede citar al menos un estudio que diga por qué su propio producto es el mejor. Uno de los problemas es que no hay suficientes estudios directos. Sin embargo, esto cambiará, ya que los nuevos productos biológicos y las pequeñas moléculas deberán confirmar su razón de ser en estas comparaciones directas. En el caso de los biológicos establecidos, la respuesta PASI-75 suele compararse a partir de diferentes estudios con distintos diseños. La mayoría de los ensayos controlados aleatorios de registro se limitan a un periodo de 12-24 semanas. Después, la comparabilidad se hace aún más difícil porque se comparan terapias combinadas, diferencias de dosis, datos de registros no controlados y diferentes criterios de valoración.
Como regla general, supongo que en los primeros cuatro a seis meses el infliximab es el biológico más eficaz, el etanercept (2× 50 mg/semana) más bien el más débil y el adalimumab y el ustekinumab en algún punto intermedio. Sin embargo, la adherencia al tratamiento y la pérdida de eficacia, que se produce en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes, también son cruciales para la eficacia a largo plazo. El etanercept tiende a recuperar terreno aquí.
Su experiencia personal: ¿Es seguro utilizar biológicos y se toleran bien? ¿Es necesario distinguir a este respecto entre los inhibidores del TNF alfa y los anticuerpos contra la interleucina?
Considero que la tolerancia y la seguridad tanto de los inhibidores del TNF alfa como del ustekinumab son muy buenas en general y veo ciertos puntos débiles en la eficacia en algunos casos. Personalmente, no he experimentado en nuestros pacientes ninguno de los efectos secundarios potencialmente graves de los biológicos de los que tanto se habla, como infecciones graves, fenómenos autoinmunes, “eventos cardiovasculares importantes”, enfermedades desmielinizantes o neoplasias malignas. Por un lado, esto tiene que ver con el hecho de que seleccionamos cuidadosamente a los pacientes. Además, estamos agotando la terapéutica del sistema convencional y por ello quizá tratemos a menos pacientes con biológicos que otros hospitales universitarios. La razón principal, sin embargo, es que estos efectos secundarios graves son muy poco frecuentes, con cinco a ocho eventos por cada 100 pacientes-año, y sólo llegan a ser mensurables en poblaciones más grandes.
¿Cómo funciona realmente la aplicación de las sustancias locales? A veces hay que aplicar diariamente hasta tres sustancias activas diferentes (corticosteroides + análogos de la vitamina D3 o ácido salicílico + productos relipidantes). ¿El paciente sólo se preocupa por el cuidado de la piel o la adherencia no se resiente mucho con estas terapias combinadas?
La practicabilidad y aceptación de la terapia local es de vital importancia, de lo contrario no se utilizará. Recomiendo el reengrasado por la mañana después de ducharse, la terapia local medicinal por la noche al menos 30 minutos antes de dormir. Durante las dos primeras semanas, recomiendo un producto combinado como Daivobet® pomada/gel para este fin, alternándolo diariamente con, por ejemplo, Diprosalic® pomada en caso de descamación gruesa. No se recomienda utilizar corticosteroides tópicos dos veces, ya que esto sólo aumenta los efectos secundarios. Si es necesario, recomiendo una oclusión con papel de celofán. Después de estas dos semanas, los corticosteroides tópicos pueden reducirse a unos 2-3×/semana y en su lugar pueden utilizarse análogos de la vitamina D3 como monoterapia esos días, junto con el reengrasado. Para las zonas intertriginosas, se recomiendan los inhibidores tópicos de la calcineurina 1-2×/d.
¿Qué es la llamada “marcha psoriásica” y qué consecuencias tiene para la terapia?
Esto se refiere al concepto de que la psoriasis, como enfermedad inflamatoria, también “va bajo la piel” y no sólo induce procesos inflamatorios en las articulaciones y las inserciones tendinosas. Debido a las citoquinas proinflamatorias, también provoca resistencia a la insulina, que puede causar disfunción endotelial con aterosclerosis y, en última instancia, eventos cardiovasculares. Cada vez hay más pruebas de que la psoriasis puede ser un factor de riesgo cardiovascular independiente. Sin embargo, la prueba de concepto aún está pendiente y se ve dificultada por el hecho de que muchos pacientes de psoriasis también presentan los demás factores de riesgo cardiovascular clásicos. La obesidad per se también puede conducir a un aumento de las citoquinas proinflamatorias.
Así que la “marcha psoriásica” sigue siendo algo hipotético, pero para mí es un indicador del buen control de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con psoriasis, ya que en algunos grandes estudios epidemiológicos mostraron un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Sin embargo, también hubo estudios con resultados contrarios, por lo que la situación de los datos sigue siendo controvertida.
Entrevista: Andreas Grossmann
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2015; 25(3): 10-13
