Aunque las terapias dirigidas están ganando terreno, todavía hay tumores que (todavía) no pueden beneficiarse de este desarrollo. Uno de ellos es el carcinoma de mama triple negativo. Pero incluso aquí, lejos de las terapias dirigidas, se obtienen continuamente nuevos conocimientos. Por ejemplo, la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control parece ser una opción prometedora.
El término “cáncer de mama triple negativo” encierra ya las dos principales dificultades para la terapia de esta entidad: Se trata de una olla colectiva de tumores definidos por lo que no los constituye, y se carece de dianas conocidas para tratamientos dirigidos. Dado que el cáncer de mama triple negativo sigue representando entre el 15 y el 20% de todos los cánceres de mama diagnosticados recientemente, los regímenes de tratamiento bien establecidos y eficaces son de gran importancia a pesar de estos retos. El 95% de los diagnósticos se realizan en los estadios I-III, sólo el 5% de los carcinomas de mama triple negativos ya presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Actualmente, el 20% recae durante el curso de la enfermedad, una cifra que debe reducirse aún más optimizando el tratamiento. Porque aunque se ha avanzado mucho, las perspectivas del cáncer de mama triple negativo siguen siendo las peores entre los carcinomas mamarios.
Análisis de una pila de colores
Los carcinomas de mama triple negativos son un grupo heterogéneo de tumores cuya característica común es que no expresan ni receptores de estrógeno o progesterona ni HER2. En general, la tasa de proliferación suele ser mayor que en otros tipos de cáncer de mama, con el correspondiente peor pronóstico. La mayoría de los carcinomas de mama triple negativos son ductales, pero existen otros tipos histológicos. Dado que difieren en cuanto al tratamiento óptimo, un diagnóstico histológico cuidadoso es de gran importancia. Por ejemplo, el carcinoma adenoide quístico tiene un buen pronóstico y no requiere necesariamente quimioterapia.
Así que nos enfrentamos a adversarios diferentes, que también son molecularmente diferentes. Lisa Carey, de la Universidad de Carolina del Norte, presentó el estudio CALGB 40603 en el Simposio sobre el Cáncer de Mama de San Antonio de este año, en el que se examinaron las características moleculares de diferentes formas de cáncer de mama triple negativo. Destacó la importancia de estos análisis, que no sólo sirven para estratificar el riesgo, sino que también podrían proporcionar dianas terapéuticas en el futuro. Dependiendo del método de tipificación, se encontraron diferentes proporciones de subtipos tumorales luminales, mesenquimales y basales.
Cuestión del momento oportuno
En ausencia de dianas moleculares, la quimioterapia sigue siendo el eje del tratamiento del carcinoma de mama triple negativo. En este caso, la eficacia de la terapia es independiente del momento de la administración. Por lo tanto, el efecto del fármaco sigue siendo el mismo, independientemente de si la quimioterapia es adyuvante o neoadyuvante. Una ventaja decisiva de la terapia neoadyuvante: la estadificación descendente es posible. En un estudio, el 42% de todas las pacientes que en un principio no cumplían los requisitos para someterse a una cirugía conservadora de la mama pudieron someterse a ella después de todo. Y con una tasa de éxito del 91% [1].
La posible estadificación descendente debida a la quimioterapia neoadyuvante también afecta a la afectación de los ganglios linfáticos axilares. Esto era extremadamente relevante desde el punto de vista clínico, explicó Lisa Carey en su presentación, ya que entre el 10 y el 20% de todas las pacientes desarrollaban linfedema tras una disección axilar. Al evitar esta operación, también se podría prevenir la complicación, a menudo grave. Una biopsia del ganglio linfático centinela tras el tratamiento neoadyuvante tendría que realizarse con un poco más de cuidado utilizando un trazador dual y tomando muestras de al menos tres ganglios linfáticos, pero sería fiable. En la actualidad, dos ensayos clínicos investigan la conversión axilar con más detalle. Por un lado, se está investigando si la radiación podría sustituir en el futuro a la disección axilar en las pacientes que aún presentan afectación axilar tras la quimioterapia neoadyuvante. Por otro lado, los investigadores investigan actualmente si la radioterapia fuera de la mama es necesaria en absoluto en caso de conversión del estado de los ganglios linfáticos.
No sólo el momento de la quimioterapia es crucial para el curso posterior, sino también su frecuencia. Por lo tanto, depende de los intervalos a los que se administre la medicación. En el pasado, se podían conseguir resultados significativamente mejores aumentando la denominada “densidad de dosis” [2]. Gracias al desarrollo de los factores de crecimiento, fue posible reducir la duración entre las administraciones individuales de fármacos y así, entre otras cosas, reducir de forma sostenible el riesgo de recidiva.
Etapas I-III: Elección de la medicación
En los últimos años y décadas, el estándar terapéutico para el tratamiento adyuvante y neoadyuvante del carcinoma de mama triple negativo ha mejorado de forma decisiva. Carey lo demostró comparando las tasas de recurrencia en los periodos de 1986 a 1992 y de 2004 a 2008. En el segundo intervalo de tiempo, las recidivas tempranas en los primeros seis años tras el diagnóstico fueron significativamente menos frecuentes. Estas disminuyeron entre un 25 y un 45%, pero siguen representando la mayor proporción de recurrencias.
Incluso los regímenes terapéuticos más antiguos se basaban en el uso de antraciclinas, que aún hoy constituyen la base de la quimioterapia. Con el tiempo, se añadieron en particular los taxanos. El beneficio de añadir paclitaxel se demostró en el ensayo CALGB 9344 en 2007 y cambió el tratamiento y el pronóstico a largo plazo. Así, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) podría aumentar entre un 15 y un 20% en términos absolutos gracias a la ampliación de la terapia. Asimismo, se investigó varias veces la adición de blancos. Aunque varios estudios independientes confirmaron un beneficio de la medicación aditiva sobre la tasa de respuesta [3,4], el efecto sobre el riesgo de recidiva aún no puede evaluarse de forma concluyente, según Carey. Esto se debe a las diferentes terapias básicas de los estudios, algunas de las cuales no se correspondían con la norma actual. Hasta que se disponga de más resultados, el experto recomienda el uso de carboplatino en pacientes con ganglios linfáticos positivos y en pacientes con condiciones desfavorables para la cirugía conservadora de la mama. Esto podría reducir la tasa de disecciones axilares y aumentar el número de pacientes para las que la terapia conservadora de la mama es una opción.
La respuesta a la terapia farmacológica neoadyuvante desempeña -como es lógico- un papel importante para el resultado. Esto también lo confirman los datos de seguimiento a 5 años del estudio CALGB-40603, que también muestran que la extensión de la respuesta tiene un significado pronóstico. Un estudio reciente ha podido demostrar que en caso de respuesta incompleta a la quimioterapia neoadyuvante, la administración adicional de capecitabina durante seis meses aporta beneficios significativos y duraderos en términos de supervivencia global y tasa de recidiva [5].
Los esfuerzos por eliminar las antraciclinas de la terapia debido a su riesgo de insuficiencia cardiaca y leucemia han tenido menos éxito. Todas las alternativas probadas hasta ahora han sido inferiores, especialmente en el tratamiento de tumores ganglionares positivos [6].
La conclusión es que las antraciclinas siguen siendo la base de la quimioterapia en el carcinoma de mama triple negativo no metastásico (resumen 1) . Además, pueden utilizarse taxanos y, en el contexto neoadyuvante, carboplatino para los tumores más avanzados. Si tras la intervención quirúrgica sigue existiendo un tumor residual, está indicada la administración de capecitabina. Por defecto, la quimioterapia se inicia de forma neoadyuvante, con una excepción para los tumores muy pequeños sin afectación de los ganglios linfáticos.
Nueva ola: Inmunoterapia
En consonancia con los avances actuales en oncología, se están llevando a cabo diversos estudios sobre la adición de la inmunoterapia a la quimioterapia. Por ejemplo, mientras que los estudios KEYNOTE 522 e IMpassion 031 investigaron la terapia aditiva con inhibidores de puntos de control en los contextos adyuvante y neoadyuvante, el estudio NeoTRIP se centró por completo en la administración neoadyuvante de atezolizumab [7,8]. Los resultados publicados recientemente mostraron, entre otras cosas, tasas de respuesta significativamente mayores con el tratamiento con pembrolizumab. Un efecto que fue aún más claro entre los tumores con metástasis ganglionares. Aunque los datos aún no están maduros para evaluar las tasas de recurrencia, están surgiendo tendencias prometedoras. Carey hizo hincapié en que el beneficio potencial de la inmunoterapia adicional debe verse siempre en relación con la mayor tasa de efectos secundarios graves. Además, la quimioterapia administrada fue potencialmente decisiva para el beneficio adicional. El análisis de diversos estudios da la impresión de que la terapia paralela con antraciclinas es especialmente beneficiosa para el efecto del inhibidor de puntos de control.
Con respecto a la expresión de PD-L1, no se pudo observar ningún beneficio predictivo para la inmunoterapia en estudios anteriores. Los tumores PD-L1 positivos respondieron mejor tanto a la terapia con inhibidores de puntos de control como a la quimioterapia sola, por lo que en principio tuvieron un mejor pronóstico. Por lo tanto, PD-L1 se interpreta actualmente más como un biomarcador general de la sensibilidad terapéutica del carcinoma y en el futuro podría servir como marcador de tumores muy sensibles para cuyo tratamiento posiblemente se pueda desescalar el régimen actual.
Carey mencionó el número de linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) como otro marcador pronóstico que podría cobrar importancia en el futuro. Esto es fácil de determinar y tiene una gran influencia en el pronóstico, especialmente en presencia de metástasis en los ganglios linfáticos. Si se pueden detectar muchos TIL, el riesgo de recidiva es menor. Carey lo explicó con la activación inmunitaria más pronunciada, que da lugar a más linfocitos infiltrantes de tumores.
Tanto la investigación adicional del potencial de la inmunoterapia como la investigación de la importancia de diversos biomarcadores darán forma al tratamiento del carcinoma de mama triple negativo en un futuro próximo. No se trata sólo de mejorar los resultados, sino también de evaluar los riesgos y, por tanto, de adaptar mejor la terapia a la situación respectiva.
Fuente: San Antonio Breast Cancer Symposium 8-11 dic 2020, ES4 Educational Session “Triple Negative Breast Cancer”, Lisa Carey (University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center).
Para saber más:
- Golshan M, et al: Impacto de la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama triple negativo en estadio II-III sobre la elegibilidad para la cirugía conservadora de la mama y las tasas de conservación de la mama: resultados quirúrgicos de CALGB 40603 (Alianza). Ann Surg 2015; 262(3): 434-439; discusión 8-9.
- EBCTCG: Aumento de la intensidad de la dosis de quimioterapia mediante una administración más frecuente o una programación secuencial: un metaanálisis a nivel de paciente de 37.298 mujeres con cáncer de mama precoz en 26 ensayos aleatorizados. Lancet 2019; 393(10179): 1440-1452.
- Sikov WM, et al: Impacto de la adición de carboplatino y/o bevacizumab al paclitaxel neoadyuvante una vez a la semana seguido de doxorrubicina y ciclofosfamida en dosis sobre las tasas de respuesta patológica completa en el cáncer de mama triple negativo en estadio II a III: CALGB 40603 (Alianza). J Clin Oncol 2015; 33(1): 13-21.
- Loibl S, et al: Adición del inhibidor de PARP veliparib más carboplatino o carboplatino solo a la quimioterapia neoadyuvante estándar en el cáncer de mama triple negativo (BrighTNess): un ensayo aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(4): 497-509.
- Masuda N, et al: Capecitabina adyuvante para el cáncer de mama tras la quimioterapia preoperatoria. N Engl J Med 2017; 376(22): 2147-2159.
- Blum JL, et al: Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials-USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol 2017; 35(23): 2647-2655.
- Schmid P, et al: Pembrolizumab para el cáncer de mama triple negativo precoz. N Engl J Med 2020; 382(9): 810-821.
- Mittendorf EA, et al: Atezolizumab neoadyuvante en combinación con nab-paclitaxel secuencial y quimioterapia basada en antraciclinas frente a placebo y quimioterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano (IMpassion031): un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 3. Lancet 2020; 396(10257): 1090-1100.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 28-30 (publicado el 22.2.21, antes de impresión).
