Hace sólo unos años, el melanoma metastásico era rápidamente mortal, pero hoy en día la enfermedad responde con frecuencia y a largo plazo a las nuevas terapias farmacológicas. Los expertos informaron sobre los avances en la terapia del melanoma en el 25º Congreso de la EADV celebrado en Viena.
El Prof. Dr. Martin Röcken, del Departamento Universitario de Dermatología de Tubinga (Alemania), señaló que existen tres cuestiones principales a la hora de elegir el tratamiento para los pacientes con melanoma avanzado o metastásico:
- ¿Qué extensión tiene la carga tumoral?
- ¿Se conoce el estado de la mutación?
- ¿Cuál es el estado general?
Un requisito previo para el tratamiento con una terapia combinada consistente en dos inhibidores de la cinasa, que se recomienda para cargas tumorales elevadas, es la determinación del estado de la mutación con evidencia de una mutación en el gen BRAF. La mutación provoca un crecimiento tumoral incontrolado estimulado a través de la vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK. La inhibición del crecimiento tumoral puede conseguirse si se bloquea la vía de señalización, ya sea sólo con un inhibidor selectivo de BRAF (vemurafenib, dabrafenib) o más abajo en la vía, además, con un inhibidor selectivo de las proteínas quinasas MEK 1 y MEK 2 (cometinib en combinación con vemurafenib, trametinib en combinación con dabrafenib). Antes de la introducción de la terapia combinada, la supervivencia mejoraba con la monoterapia con inhibidores de BRAF sólo en los primeros nueve meses en comparación con la terapia clásica con dacarbazina, pero después de nueve meses ya no mejoraba, informó el ponente. En cambio, la terapia combinada con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK consigue una supervivencia de al menos dos años. Por ejemplo, en un estudio en el que participaron 495 pacientes con melanoma avanzado o metastásico y mutación BRAF probada, se logró una mediana de supervivencia de 22,3 meses con la combinación de cometinib y vemurafenib [1]. En el grupo de comparación tratado con placebo y vemurafenib, la mediana de supervivencia analizada cuando el 52% de todos los pacientes había fallecido fue significativamente inferior (17,4 meses).
Los inhibidores de la cinasa son fármacos de molécula pequeña para administración oral diaria. Producen una rápida respuesta tumoral con una elevada tasa de respuesta. En comparación con la monoterapia, la terapia combinada con un inhibidor de BRAF y otro de MEK aumenta la tasa de respuesta, prolonga la supervivencia global y reduce la incidencia de efectos secundarios específicos como los tumores cutáneos secundarios. El Prof. Röcken señaló que si se interrumpe el tratamiento, cabe esperar que las metástasis reaparezcan rápidamente. Una publicación reciente informó sobre 12 pacientes en los que los inhibidores de BRAF/MEK habían logrado una respuesta completa [2]. Sin embargo, la mitad de los pacientes tratados con éxito recayeron, una mediana de 6,6 meses después de interrumpir el tratamiento. Los autores escriben que aún no está clara la duración óptima del tratamiento de los pacientes con respuesta completa sin signos de progresión [2].
Inmunoterapia combinada
Sólo han pasado cinco años desde que el inhibidor de la quinasa vemurafenib y el inhibidor del punto de control inmunitario ipilimumab estuvieron disponibles y el tratamiento del melanoma metastásico empezó a cambiar por completo, afirmó la Prof. Dra. Caroline Robert, del Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, Francia. En 2011, el ponente publicó un estudio en el que la inmunoterapia con el anticuerpo anti-CTLA4 ipilimumab en combinación con dacarbazina logró una mejora significativa de la supervivencia a 3 años en comparación con la monoterapia con dacarbazina [3]. Resultados aún más impresionantes obtuvieron los anticuerpos anti-PD1 pembrolizumab y nivolumab, que se desarrollaron en poco tiempo y recibieron rápidamente la aprobación. Dos estudios de fase 3 publicados por el ponente compararon el nivolumab con la quimioterapia convencional con dacarbazina [4] y el pembrolizumab con el ipilimumab [5]. En el grupo de nivolumab, el 70% de los pacientes seguían vivos 18 meses después de iniciar la terapia. En comparación con el grupo de dacarbazina, la supervivencia global mejoró alrededor de un 50% [4]. En una comparación directa con el ipilimumab, el anticuerpo anti-PD1 pembrolizumab logró una supervivencia global significativamente mayor al cabo de 18 meses [5]. La terapia combinada de nivolumab más ipilimumab dio como resultado una mediana de supervivencia sin progresión de 11,5 meses (2,9 meses con ipilimumab y 6,9 meses con nivolumab en monoterapia) y una tasa de respuesta objetiva del 58% (con ipilimumab del 19% y con nivolumab del 44%, respectivamente) [6]. Recientemente, se publicaron los resultados de un estudio sobre la supervivencia global a 2 años conseguida con la terapia combinada de nivolumab más ipilimumab [7]. Fue del 63,8% con la terapia combinada y del 63,8% con la monoterapia con ipilimumab.
53,6%.
La otra cara de la moneda
La tasa de respuesta es alta con la inmunoterapia combinada, pero la toxicidad igualmente alta es la otra cara de la moneda, informó el ponente. La mayoría de las veces, los efectos secundarios son una consecuencia indeseable del mecanismo de acción de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, que desencadenan la estimulación del sistema inmunitario. Los efectos secundarios inmunológicos incluyen, por ejemplo:
- Efectos secundarios cutáneos como prurito, erupción cutánea, vitíligo
- Efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, diarrea, colitis
- Hepatitis, nefritis
- Endocrinopatías como hipo o hipertiroidismo, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1
Un estudio observacional prospectivo publicado recientemente (67 pacientes con melanoma metastásico tratados con pembrolizumab) concluyó que el vitíligo que aparece durante la terapia con pembrolizumab puede ser un signo favorable, informó el ponente. El vitíligo se desarrolló como efecto secundario inmunológico en 17 pacientes (25%) [8]. En estos pacientes, se produjo con mayor frecuencia una respuesta objetiva (completa o parcial) del melanoma (12 de 17 pacientes [71%]) que en los pacientes sin desarrollo de vitíligo (14 de 50 pacientes [28%]).
Fuente: 25º Congreso de la EADV 28 de septiembre-2 de octubre, Viena
- Foco 1: Nuevos avances en la terapia del melanoma – actualización. Ponente: Martin Röcken, Tubinga. 29.9.2016
- Conferencias plenarias B: El avance en el campo de la inmunoterapia del melanoma. Ponente: Caroline Robert, Villejuif. 30.9.2016
Literatura:
- Ascierto PA, et al: Cometinib combinado con vemurafenib en melanoma avanzado con mutación BRAFV600 (coBRIM): resultados actualizados de eficacia de un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 3. Lancet Oncology 2016; 17: 1248-1260.
- Carlino MS, et al: Cese de la terapia dirigida tras una respuesta completa en el melanoma avanzado mutante para BRAF: una serie de casos. Br J Cancer 2016, 6 de octubre (Epub ahead of print).
- Robert C, et al: Ipilimumab más dacarbazina para el melanoma metastásico no tratado previamente. N Engl J Med 2011; 364: 2517-2526.
- Robert C, et al: Nivolumab en melanoma no tratado previamente sin mutación BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
- Robert C, et al. Pembrolizumab frente a ipilimumab en el melanoma avanzado. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.
- Larkin J, et al: Combinación de nivolumab e ipilimumab o monoterapia en el melanoma no tratado. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.
- Hodi FS, et al: Combinación de nivolumab e ipilimumab frente a ipilimumab solo en pacientes con melanoma avanzado: resultados de supervivencia global a 2 años en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado, de fase 2. Lancet Oncology 2016; 8 de septiembre (Epub ahead of print).
- Hua C, et al: Asociación del vitíligo con la respuesta tumoral en pacientes con melanoma metastásico tratados con pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016; 152: 45-51.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2016; 26(6): 44-45
