Bajo riesgo de interacción con la hierba de San Juan baja en hiperforina

Los extractos de hierba de San Juan están probados para el tratamiento de los trastornos depresivos. Sin embargo, algunos preparados disminuyen los niveles plasmáticos de otros fármacos al inducir el CYP3A4 y la glicoproteína P (ABCB1) y merman su eficacia. Estas interacciones farmacocinéticas no se observan con los extractos bajos en hiperforina. El tratamiento con dichos extractos aumenta la seguridad de esta terapia.

Según la OMS, aproximadamente 264 millones de personas de todas las categorías de edad en el mundo sufren depresión. Es la principal causa de incapacidad laboral [1]. Las directrices de tratamiento internacionales y nacionales recomiendan el uso de psicoterapia o farmacoterapia para la depresión leve, y psicoterapia o/y farmacoterapia para la depresión moderada y grave [2]. Además de los antidepresivos sintéticos como los ISRS, los fitoterapéuticos como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también forman parte de la caja de herramientas terapéuticas, después de que su eficacia y buena tolerabilidad quedaran demostradas en numerosos estudios [3–5]. Sin embargo, la hierba de San Juan también debe tomarse bajo supervisión médica experta [6]: aunque existen en el mercado numerosos preparados de venta libre, además de los disponibles con receta, la hierba de San Juan es conocida por su potencial de interacción farmacocinética con un gran número de medicamentos, por lo que su ingesta no es inocua. Este fitofármaco alcanzó un inquietante nivel de notoriedad tras conocerse que los pacientes de trasplante cardiaco tratados con ciclosporina que recibieron una comedicación con hierba de San Juan debido a la comorbilidad depresiva experimentaron un rechazo del órgano trasplantado [7]. El extracto de hipérico induce la enzima CYP3A4 responsable del metabolismo de la ciclosporina. La eficacia de este inmunosupresor se reduce considerablemente por la disminución de su biodisponibilidad [8]. El componente de la hierba de San Juan responsable de la inducción del CYP3A4 es la hiperforina, aunque los extractos de hipérico disponibles en el mercado difieren considerablemente en el contenido de este compuesto.

Los pacientes deprimidos no sólo son tratados por un especialista en psiquiatría y psicoterapia, sino también por un especialista en medicina general o medicina interna. El riesgo de ciertas comorbilidades es especialmente alto en la depresión (Fig. 1 ), pero los pacientes deprimidos también padecen otras enfermedades somáticas y mentales que provocan comorbilidades [8]. Afortunadamente, existe un extracto bajo en hiperfornina que se caracteriza por un bajo riesgo de interacción con otros fármacos y favorece las condiciones de una terapia segura en estos pacientes.

Extractos de hipérico y sus indicaciones

Los extractos de hipérico analizados en este artículo se recomiendan para dos grupos de diagnóstico diferentes, según el preparado (Tab. 1):

1. Para pacientes que sufren estados de ánimo depresivos, inestabilidad del humor, inquietud interior, estados de tensión y problemas asociados para conciliar el sueño y permanecer dormidos. Se trata de medicamentos de la categoría de dispensación D.
2. Para pacientes diagnosticados de un episodio depresivo leve o moderado (F32.0 y F32.1 según la CIE-10). Se trata de la dispensación de medicamentos de categoría B.

Las dosis diarias para el tratamiento de pacientes con hierba de San Juan difieren significativamente (Tab. 1). Ahora, sin embargo, un análisis de 28 estudios clínicos sobre la eficacia de diferentes extractos de hipericumeno en la depresión mayor muestra que a partir de una dosis ≥180 mg/día de extracto, se alcanza una meseta de eficacia, en el sentido de que incluso con dosis de 1800 mg/día, no se obtuvieron mejores resultados en el tratamiento [9].

El hipérico tiene relativamente pocos efectos secundarios y se tolera bien [10]. Para todos los fitoterapéuticos del hipérico se aplica una cierta fotosensibilización y debe evitarse una fuerte exposición al sol. Sin embargo, el riesgo parece llegar a ser clínicamente significativo sólo con dosis diarias de >2-4 g de hipérico (correspondientes a 5-10 mg/día de hipericina) [9].

También deben tenerse en cuenta las interacciones farmacodinámicas. El hipérico es también un inhibidor de la captación de serotonina y, por tanto, su combinación con ISRS conlleva un riesgo de síndrome serotoninérgico, aunque en el caso del citalopram, por ejemplo, la esperada inducción de su metabolismo a una disminución de su biodisponibilidad haría menos probable tal riesgo [10].

Mecanismo de acción

Los extractos de hipérico contienen un gran número de sustancias activas, cuyas concentraciones varían no sólo entre los preparados sino también en el preparado individual, por ejemplo, para la hipericina total varía entre 0,14-1,35 mg en un comprimido recubierto de película Hyperimed^® (Tab.1). Antes se suponía que la hipericina, la pseudohipericina (donde hipericina + pseudohipericina se denominan hipericina total) y la hiperforina eran las principales responsables de los efectos terapéuticos, pero ahora se ha demostrado que los extractos bajos en hiperforina también son eficaces. El hipérico contiene otros compuestos como los de tipo flavinoide (quercetina, quercetrina, rutina), que también pueden contribuir al efecto terapéutico [11]. En general, los extractos inhiben la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina, pero también actúan sobre el GABA y el glutamato. Su perfil de efectos es similar al de muchos antidepresivos sintéticos, incluida la capacidad de provocar una regulación a la baja de los receptores β y una regulación al alza de los receptores 5-HT2 (es decir, disminuye el número de receptores y aumenta el de los receptores). La hiperforina favorece la entrada de iones Na y Ca en los canales TRPC6 (canales de potencial receptor transitorio). En experimentos con animales, dependiendo del modelo, la hiperforina y/o la hipericina resultan ser activas [12,13]. No obstante, es difícil sacar conclusiones sobre el mecanismo de una planta, ya que la normalización de los extractos se basa únicamente en uno o dos compuestos. Los extractos que contienen <dosis de 1 mg/día de hiperforina se denominan productos bajos en hiperforina, en contraste con los productos altos en hiperforina (>dosis de 1 mg/día) (Tab. 1) (Recuadro).

Farmacocinética clínica y metabolismo

En un estudio farmacocinético, se midió una Tmáx de 5-10h y una semivida de eliminación de 12-28h para la hipericina. También se recogieron mediciones correspondientes para la pseudohipericina (1,5-4h; 5-38h), la hiperforina (3-8h; 10-28h) y la quercitina (0,5-6h (¡con 2 máximos en este lapso de tiempo!); 0,8-7h) [14]. Los estudios sobre el papel de las enzimas implicadas en el metabolismo de la hiperforina y la hipericina son escasos. A partir de la hiperforina se forman al menos 57 metabolitos, en cuya formación intervienen formas de CYP2C y CYP3A. Inhibe el CYP2D6 y el CYP3A in vitro, pero no está claro hasta qué punto este hallazgo es clínicamente relevante, ya que el efecto inductor predomina tras una administración prolongada [15]. Así, otros fármacos como el ritonavir también inhiben el CYP3A4 en un primer paso antes de que el efecto inductor sobre la misma enzima pase a primer plano.

El CYP3A4 es responsable del metabolismo de casi la mitad de los fármacos. Comparte numerosos sustratos con la glicoproteína P (PgP; ABCB1), que actúa como transportador de eflujo para transportar fármacos fuera de la célula. La hiperforina contenida en los extractos de hipérico se une al receptor del pregnano X (PXR), tras lo cual se inducen el CYP3A4 y la PgP en el hígado, el intestino y otros órganos a través de varios pasos [9]. Menos pronunciados y, sobre todo, aún no aceptados son los hallazgos de que la hiperforina también induce sustancialmente el CYP1A2, el CYP2C9 y el CYP2C19.

La inducción de CYP3A4 y PgP puede producirse tras sólo 3 días de tratamiento. Alcanza un máximo tras aproximadamente 1-2 semanas, aunque puede seguir observándose durante un periodo igualmente largo tras la interrupción del tratamiento, es decir, ¡es reversible después de todo [16]! Por lo tanto, esta circunstancia también debe tenerse en cuenta al pasar de un preparado rico en hiperforina a otro pobre en hiperforina.

Interacciones farmacocinéticas de los extractos de hipérico ricos en hiperforina

Por tanto, los extractos de hipérico ricos en hiperforina favorecen el metabolismo de muchos fármacos, como ya se ha descrito con el ejemplo de la ciclosporina. Pero también impiden el transporte de sustratos de la PgP, por ejemplo la captación de digoxina del intestino a la sangre. Dado que muchos esteroides se metabolizan a través del CYP3A4, existe riesgo de hemorragia o incluso de embarazo con anticonceptivos hormonales con, por ejemplo, etinilestradiol o desogestrel en tratamiento concomitante con hipérico rico en hiperforina.

Por ejemplo, en la ficha técnica de Hypericum ^Sandoz® se enumeran varios medicamentos como contraindicaciones, como ciertos inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, tacrolimus o sirolimus), fármacos contra el VIH del grupo de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, la nevirapina) y los inhibidores de la proteinasa (por ejemplo, el indinavir), determinados fármacos citostáticos (por ejemplo, el imatinib, el irinotecán) y anticoagulantes orales del tipo de la cumarina (Tab. 2).

En pacientes tratados con metadona, un tratamiento antidepresivo adicional con hierba de San Juan provocó no sólo una reducción de sus niveles plasmáticos sino también síntomas de abstinencia, que sólo desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con hipérico [17].

La esketamina acaba de introducirse en Suiza como antidepresivo complementario para pacientes resistentes al tratamiento. Dado que es degradado por el CYP3A4, no es sorprendente que el hipérico rico en hiperforina disminuya sus niveles plasmáticos aproximadamente a la mitad [18]. Cabe suponer que no será el caso de la hierba de San Juan hiperforinaria.

Comparación del Hypericum pobre en hiperforina con el rico en hiperforina

Las interacciones farmacocinéticas de los extractos de hipérico han sido documentadas en numerosos estudios y revisiones [9,19–21].

Actualmente, sólo se dispone del extracto Ze 117, que es bajo en hiperforina según las directrices de la EMA (recuadro, tab. 1 ). Así, tras la administración de este producto, no se observa una disminución de los niveles plasmáticos de digoxina en sujetos tratados con este fármaco [22]. La tabla 2 muestra los estudios de interacción con Hypericum pobre en hiperforina y rico en hiperforina. De ello se desprende que estos extractos difieren claramente en su efecto sobre el CYP3A4 y/o la glicoproteína P. Así pues, es probable que el tratamiento con estos extractos conlleve mayores riesgos como resultado de las interacciones farmacocinéticas, que se manifiestan principalmente como una pérdida del efecto clínico del medicamento.

Consecuencias prácticas y conclusiones

La gama de fitoterapéuticos del hipérico es confusa. Por ejemplo, en el caso del extracto hiperforínico Ze 117, se ofrecen tres productos idénticos: ^Remotiv®, ^Rebalance®, ^{Rebalance®Rx}. Estos dos últimos productos son reembolsados por la caja registradora, mientras que Remotiv se encuentra en la línea OTC y no es reembolsado. Como se ha mencionado anteriormente, ^Rebalance® RX (Lista B) debe ser recetado por un médico para la depresión leve a moderada. Rebalance y Remotiv, por otro lado, están en la Lista D, y por lo tanto pueden ser dispensados por farmacias y droguerías para el tratamiento del estado de ánimo depresivo, inestabilidad del estado de ánimo, etc. Ahora, sin embargo, la información sobre el medicamento para ^Rebalance® RX no especifica todavía que se trata de un producto con un máximo de 0,1 mg de hiperforina (por dosis diaria), pero sí lo hace para ^Remotiv® y ^Rebalance® (recuadro) . Por lo tanto, es importante que la cooperación entre médico – farmacéutico – paciente sea óptima, sobre todo porque hay que dejar claro al paciente que la automedicación puede conllevar riesgos cuando, por ejemplo, se cambia de un extracto de Ze 117 a otro producto, sobre todo porque la mayoría de los otros productos son ricos en hiperforina. Al cambiar de un extracto rico en hiperforina a uno deficiente en hiperformina, puede ser necesario ajustar cuidadosamente la dosis del medicamento, en cuyo caso se recomendaría la monitorización terapéutica [23,24]. Con ciertas precauciones, los extractos de hierba de San Juan bajos en hiperforina se consideran actualmente medicamentos eficaces y seguros para el tratamiento de la depresión leve a moderada. No sólo hay muchos pacientes que prefieren la fitoterapia, sino también médicos que quieren utilizarla de forma específica, es decir, en función del paciente.

Literatura:

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InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2020; 18(3): 20-23
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